中重度cGVHD TDI01展现出有前景的疗效和安全性

北京大学血液病研究所莫晓冬等报告，在中重度慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者中，高度选择性的ROCK2抑制剂TDI01（每日400 mg）表现出高水平的缓解和可控的安全性。[Signal Transduct Target Ther. 2026; 11(1): 313.]

cGVHD仍是异体造血干细胞移植后长期生存过程中主要的非复发事件，且接受或使用标准免疫抑制后病情进展的患者选择有限。新证据显示，Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）可作为cGVHD有前景的治疗靶点，能够调节免疫应答和前纤维化反应。TDI01是一种第二代ROCK2抑制剂，据报道其对ROCK2的选择性超过对ROCK1.1的1000倍。

为了评估TDI01在1~5线治疗失败的、中度至重度cGVHD患者中的安全性和初步疗效，该项多中心、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期研究的剂量发现Ⅰb阶段于2024年2月至2025年1月在中国23个站点纳入60例18~75岁的、ECOG PS评分0~2分的、1~5线系统治疗失败的cGVHD患者，每日一次TDI01给药，分为200 mg队列（30例）和400 mg队列（30例）。

主要终点为24周最佳总缓解率（BORR）和安全性。

基线时，患者的中位年龄为37.0岁（19~55岁），男性占70.0%，所患的基础疾病包括急性髓系白血病（41.7%）、骨髓异常增生综合征（16.7%）、急性淋巴细胞白血病（13.3%）、慢性髓系白血病（8.3%）、再生障碍性贫血（5.0%）、急性早幼粒细胞白血病（3.3%）及其他（11.7%）。大多数患者接受了外周血干细胞移植治疗（75.0%）；HLA匹配状态包括相合（36.7%）、部分相合（38.3%）、未知（5.0%）和数据缺失（21.7%）。

截至2025年1月17日，57例患者可评效。24周总体BORR为77.2%（95%CI 64.2%~87.3%），其中200 mg组和400 mg组的分别为67.9%（95%CI 47.6%~84.1%，28例）和86.2%（95%CI 68.3%~96.1%，29例），24周时总缓解率为52.6%（95%CI 39.0%~66.0%），至缓解的中位时间分别为44.5天和30.0天。中位缓解时间和中位无失败生存期（FFS）均未达到。200 mg组和400 mg组24周FFS率分别为78.6%（95%CI 58.4%~89.8%）和89.2%（95%CI 70.1%~96.4%）。6个月总生存率为98.2%（95%CI 88.2%~99.8%）。64.6%（95%CI 28.0%~86.1%）患者的缓解至少持续6个月。

多个器官系统中均被观察到疗效。总体而言，在肝脏、食管和上消化道的24周BORR依次为52.6%、50.0%和50.0%。在肺部，23.7%（95%CI 11.4%~40.2%）患者的症状得分获得改善，18.4%（95%CI 7.7%~34.3%）患者的FEV1至少改善10%。

最常见（发生率≥20%）的不良事件为短暂性胆红素水平升高（总胆红素水平升高，81.7%；间接胆红素水平升高，56.7%；直接胆红素水平升高，45.0%）和头痛（23.3%），转氨酶水平无显著增高。

基于这些结果，中国国家药品监督管理局药品审评中心批准TDI01进入Ⅲ期随机试验（CTR20252713），该试验将纳入2~5线治疗失败的中重度cGVHD患者，比较TDI01与研究者选择的治疗方法。

（编译 付玉）