美国希望之城癌症研究中心Yu等发现，在肥胖导致的乳腺癌当中，效应T细胞会被瘦素或PD-1影响，在转录因子STAT3的驱动下发生代谢重编程，以脂肪酸氧化取代糖酵解，作为主要的能量来源。(Cell Metab. 2019年11月18日在线版doi: 10.1016/j.cmet.2019.10.013. )

从糖酵解改成脂肪酸氧化供能，使得效应T细胞防癌抗肿瘤能力被显著抑制了，PD-1通路也可通过这一途径限制T细胞，提示T细胞代谢功能方式的改变，可能与免疫治疗的效果有重要关系。

免疫细胞的能量供应和代谢状态，影响着其杀伤力。在浸润肿瘤后，效应T细胞会直接和肿瘤细胞争夺宝贵的葡萄糖。处于劣势时，效应T细胞可能主动将代谢模式调整成脂肪酸供能，激活脂肪酸代谢通路，增强自身的杀伤力。

但脂肪肝中效应T细胞杀伤力并不强大，脂肪肝是肝癌的一大危险因素，这引起研究者的兴趣。研究团队此前发现，氧化脂肪酸供能和糖酵解，是肿瘤细胞和效应T细胞都可以采用的代谢途径。

研究者选择自发性的乳腺癌小鼠模型，用高脂饮食诱导方式，营造肥胖促癌状态，发现高脂饮食组的小鼠乳腺癌发生得明显更快，肿瘤内浸润的效应T细胞比例也显著偏低。这种现象，与在肥胖和不肥胖的乳腺癌患者样本中，可观察到的T细胞浸润比例的差异相似。肿瘤细胞中，调控这一供能途径的是JAK/STAT3信号通路。

研究者发现，敲除STAT3基因后，效应T细胞活力再现。比较细胞在敲除基因前后的差异发现，除了氧化脂肪酸供能的水平改变，STAT3还同时直接限制效应T细胞的糖酵解。干扰素γ等关键的抗肿瘤免疫应答信号分子表达受限，是这种限制带来的直接影响的一部分。

研究者发现，STAT3的上游效应因子就是PD-1，效应T细胞表面的PD-1/PD-L1结合后，STAT3调控的代谢重编程就会发生，这可能是免疫检查点限制T细胞杀伤力的途径之一。除了PD-1，可与T细胞表面受体结合让其懈怠的，还有乳腺癌肿瘤微环境中脂肪细胞分泌的瘦素。

(编译 侯小枫)