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效应T细胞氧化脂肪酸供能会降低抗肿瘤能力

发表时间:2019-12-17

    美国希望之城癌症研究中心Yu等发现,在肥胖导致的乳腺癌当中,效应T细胞会被瘦素或PD-1影响,在转录因子STAT3的驱动下发生代谢重编程,以脂肪酸氧化取代糖酵解,作为主要的能量来源。(Cell Metab. 2019年11月18日在线版doi: 10.1016/j.cmet.2019.10.013. )

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    从糖酵解改成脂肪酸氧化供能,使得效应T细胞防癌抗肿瘤能力被显著抑制了,PD-1通路也可通过这一途径限制T细胞,提示T细胞代谢功能方式的改变,可能与免疫治疗的效果有重要关系。

    免疫细胞的能量供应和代谢状态,影响着其杀伤力。在浸润肿瘤后,效应T细胞会直接和肿瘤细胞争夺宝贵的葡萄糖。处于劣势时,效应T细胞可能主动将代谢模式调整成脂肪酸供能,激活脂肪酸代谢通路,增强自身的杀伤力。

    但脂肪肝中效应T细胞杀伤力并不强大,脂肪肝是肝癌的一大危险因素,这引起研究者的兴趣。研究团队此前发现,氧化脂肪酸供能和糖酵解,是肿瘤细胞和效应T细胞都可以采用的代谢途径。

    研究者选择自发性的乳腺癌小鼠模型,用高脂饮食诱导方式,营造肥胖促癌状态,发现高脂饮食组的小鼠乳腺癌发生得明显更快,肿瘤内浸润的效应T细胞比例也显著偏低。这种现象,与在肥胖和不肥胖的乳腺癌患者样本中,可观察到的T细胞浸润比例的差异相似。肿瘤细胞中,调控这一供能途径的是JAK/STAT3信号通路。

    研究者发现,敲除STAT3基因后,效应T细胞活力再现。比较细胞在敲除基因前后的差异发现,除了氧化脂肪酸供能的水平改变,STAT3还同时直接限制效应T细胞的糖酵解。干扰素γ等关键的抗肿瘤免疫应答信号分子表达受限,是这种限制带来的直接影响的一部分。

    研究者发现,STAT3的上游效应因子就是PD-1,效应T细胞表面的PD-1/PD-L1结合后,STAT3调控的代谢重编程就会发生,这可能是免疫检查点限制T细胞杀伤力的途径之一。除了PD-1,可与T细胞表面受体结合让其懈怠的,还有乳腺癌肿瘤微环境中脂肪细胞分泌的瘦素。

    (编译 侯小枫)