比利时鲁汶大学Halder等研究发现，生物体内，能抗肿瘤的不只免疫细胞，健康的非免疫细胞也能抗肿瘤，激活肿瘤周边非免疫健康细胞的特定肿瘤相关基因，可以抑制肿瘤生长。(Science. 2019; 366: 1029-1034. doi: 10.1126/science.aaw9886)

Hippo通路下游两个同源的转录共激活因子YAP和TAZ，被认为是肿瘤治疗的潜在靶点，在多种肿瘤中高表达，过度活化会导致肿瘤发生。为了探讨这两种蛋白在肿瘤周围健康组织中的作用，研究者构建了名为N-Akt的小鼠肝癌肿瘤模型。

N-Akt肿瘤细胞中存在高水平的YAP和TAZ，且肿瘤细胞中的YAP水平，与正常表达YAP的胆管和内皮细胞中的YAP水平一样高。N-Akt肿瘤周围肝细胞中有YAP积累;在正常肝脏肝细胞中几乎检测不到YAP。

研究者分析了患者肿瘤组织的情况发现，YAP和TAZ在约50%的人类肝细胞癌和肝内胆管癌的肿瘤周围肝细胞中有表达，但在健康人类肝细胞中没有表达。YAP还在大肠癌和黑色素瘤肝转移的肿瘤周围区域有表达。

研究者用RNA测序分析了正常肝脏组织和N-Akt肿瘤组织的基因表达谱，证实YAP和TAZ在肿瘤周围肝细胞中确实被激活。

为了明确Hippo通路在肿瘤周围肝细胞中的功能，研究者定向敲除了肿瘤周围健康组织的YAP和TAZ，保留肿瘤细胞中的YAP和TAZ。肿瘤周围正常肝细胞中YAP和TAZ的缺失，导致小鼠肿瘤负荷增加。条件性敲除YAP和TAZ上游的抑制基因，间接激活YAP和TAZ，两周后，YAP和TAZ激活的实验组小鼠的肿瘤负荷明显降低(<5% vs. 40%)。

深入分析发现，肿瘤细胞发生了非凋亡的程序性细胞死亡。健康细胞的这种作用并非通过靶向肿瘤细胞的Hippo通路实现的，而是通过细胞竞争的方式发挥作用的。研究者发现，肿瘤能否顺利生长，不取决于肿瘤细胞中Hippo通路的激活程度，而是取决于肿瘤细胞和周围健康细胞中，Hippo通路的相对激活程度。肿瘤的激活状态优于周围健康组织的话，肿瘤就生长。相对于健康组织，Hippo通路激活得越厉害，肿瘤就生长得越快。若健康组织的Hippo通路占了上风，肿瘤细胞就只能程序性死亡。

该研究或会开辟一个治疗肿瘤的全新研究方向，同时也给目前正在开发靶向Hippo通路药物的企业提了个醒，贸然扰乱肿瘤和健康组织之间的Hippo通路平衡，有可能不抗肿瘤反促肿瘤。

(编译 于菲菲)