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研究发现非免疫细胞抗肿瘤机制

发表时间:2019-12-17

    比利时鲁汶大学Halder等研究发现,生物体内,能抗肿瘤的不只免疫细胞,健康的非免疫细胞也能抗肿瘤,激活肿瘤周边非免疫健康细胞的特定肿瘤相关基因,可以抑制肿瘤生长。(Science. 2019; 366: 1029-1034. doi: 10.1126/science.aaw9886)

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    Hippo通路下游两个同源的转录共激活因子YAP和TAZ,被认为是肿瘤治疗的潜在靶点,在多种肿瘤中高表达,过度活化会导致肿瘤发生。为了探讨这两种蛋白在肿瘤周围健康组织中的作用,研究者构建了名为N-Akt的小鼠肝癌肿瘤模型。

    N-Akt肿瘤细胞中存在高水平的YAP和TAZ,且肿瘤细胞中的YAP水平,与正常表达YAP的胆管和内皮细胞中的YAP水平一样高。N-Akt肿瘤周围肝细胞中有YAP积累;在正常肝脏肝细胞中几乎检测不到YAP。

    研究者分析了患者肿瘤组织的情况发现,YAP和TAZ在约50%的人类肝细胞癌和肝内胆管癌的肿瘤周围肝细胞中有表达,但在健康人类肝细胞中没有表达。YAP还在大肠癌和黑色素瘤肝转移的肿瘤周围区域有表达。

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    研究者用RNA测序分析了正常肝脏组织和N-Akt肿瘤组织的基因表达谱,证实YAP和TAZ在肿瘤周围肝细胞中确实被激活。

    为了明确Hippo通路在肿瘤周围肝细胞中的功能,研究者定向敲除了肿瘤周围健康组织的YAP和TAZ,保留肿瘤细胞中的YAP和TAZ。肿瘤周围正常肝细胞中YAP和TAZ的缺失,导致小鼠肿瘤负荷增加。条件性敲除YAP和TAZ上游的抑制基因,间接激活YAP和TAZ,两周后,YAP和TAZ激活的实验组小鼠的肿瘤负荷明显降低(<5% vs. 40%)。

    深入分析发现,肿瘤细胞发生了非凋亡的程序性细胞死亡。健康细胞的这种作用并非通过靶向肿瘤细胞的Hippo通路实现的,而是通过细胞竞争的方式发挥作用的。研究者发现,肿瘤能否顺利生长,不取决于肿瘤细胞中Hippo通路的激活程度,而是取决于肿瘤细胞和周围健康细胞中,Hippo通路的相对激活程度。肿瘤的激活状态优于周围健康组织的话,肿瘤就生长。相对于健康组织,Hippo通路激活得越厉害,肿瘤就生长得越快。若健康组织的Hippo通路占了上风,肿瘤细胞就只能程序性死亡。

    该研究或会开辟一个治疗肿瘤的全新研究方向,同时也给目前正在开发靶向Hippo通路药物的企业提了个醒,贸然扰乱肿瘤和健康组织之间的Hippo通路平衡,有可能不抗肿瘤反促肿瘤。

    (编译 于菲菲)