纤维母细胞生长因子受体抑制剂目前是癌症治疗界新兴的研究领域。2014年美国癌症研究协会在圣地亚哥的年会公布了两项关于泛-FGFR抑制剂用于晚期实体肿瘤治疗的早期研究的数据，结果令人兴奋，尤其是在膀胱癌和肺癌中的效果显著。两种抑制剂均为口服制剂，均可以抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，目前都正在纳入其他癌种的进一步研究中。

JNJ-42756493

第一项研究显示FGFR抑制剂JNJ-42756493在晚期实体肿瘤中有很好的活性。I期临床研究纳入了之前经治疗后进展的各种不同肿瘤类型的患者。所有纳入的患者基线的磷酸盐水平正常。磷酸盐水平升高是预期的FGFR抑制剂靶效应。与预期一样，高磷酸血症是最常见的不良事件，发生率58%。其他常见的不良事件包括乏力(20%)、疲劳(60%0、胃肠道反应(20%)。没有观察到心血管毒性。

试验的剂量调查阶段确定9mg 作为II期研究推荐的适合剂量。在9 mg药物剂量水平，8人中有7人发生了高磷酸血症，Rodrigo Dienstmann和他的同事研究了一套详尽的处理高磷酸血症的方法，包括减少药物剂量。这种方法似乎能够降低高磷酸血症的发生率。

在≥6Mg剂量的患者中获得了RECIST最佳疗效。在含FGFR扩增和移位的患者中观察到疗效。目前正在进行的研究主要致力于明确JNJ-42756493的最佳剂量和方案，以及分析生物标志物。扩大的研究也正在纳入含FGFR变异的肿瘤，包括肺癌和乳腺癌。

BGJ398

第二个评价泛-FGFR抑制剂用于FGFR异常表达的实体肿瘤的研究叫做BGJ398。研究结果显示膀胱癌和肺癌对FGFR抑制剂更加敏感。

该研究作者波士顿的麻省综合医院癌症中心的Lecia Sequist指出：大约15%膀胱癌患者含有FGFR突变，此外还有6%含有FGFR移位突变。21%的非小细胞肺癌患者有FGFR表达异常。

我们在研究中只纳入了肿瘤组织中含有FGFR基因变异的患者,因为我们预测这些患者有更大机会从该药治疗中获益。在膀胱癌患者中的研究结果令人兴奋，因为这些患者的可选的治疗措施很少。

I期研究包含了剂量升级和扩增阶段。在剂量升级阶段，患者口服BGJ398，每天一次或每天两次，连续28天为一周期。最大耐受剂量设定为125mg。正在进行中的剂量扩增阶段纳入了肺鳞癌和膀胱癌患者，在筛选出的95例膀胱癌患者中，7(7%)含有FGFR3突变，147例肺癌患者中，14例(9%)含有FGFR1扩增。

Dr. Sequist公布的研究结果是基于107例患者的数据，他们的平均年龄59岁。其中38%为乳腺癌，34%为肺癌，9%为膀胱癌患者。截止AACR会议，仍有8名患者在接受治疗。大部分撤出研究的原因为疾病进展。

在最大耐受剂量水平，87%的患者发生了高磷酸血症，43%发生口腔炎，34%有食欲下降，23%有乏力，30%发生了脱发，还有15%有恶性症状，这些不良反应基本都是轻-中度的。

Dr. Sequist 指出：高磷酸血症是预期有可能发生不良反应，可以通过限制饮食、降磷酸盐治疗和剂量中断的措施来控制。我们发现间断给药的方式可以降低高磷酸血症的发生，所以今后我们将优先采用用药3周，停1周的治疗方案。

根据RECIST标准评估疗效的瀑布图显示在使用药物剂量>100 mg/d患者中，肺癌和膀胱癌患者的疗效最显著。AACE会议上，Dr. Sequist主要报告了膀胱癌的研究成果，有关肺癌的数据将在今年的ASCO年会上公布。

在6例膀胱癌患者中，5位含有FGFR3驱动突变的患者疗效显著，总体的有效率为40%，疾病控制率100%。第六名患者含有FGFR1扩增，且病情进展迅速。因此治疗有效的关键因素是基于FGFR突变异常的类型选择合适的病人。(编译 王静 审校 李峻岭)