美国宾夕法尼亚大学最新研究表明，靶向肿瘤抗原的CAR不仅能够表达在T细胞中，也表达在巨噬细胞(macrophage)，让巨噬细胞成为攻击实体瘤的“细胞武器”。这一疗法称为CAR-M，在治疗HER2阳性转移性卵巢癌的小鼠模型中成功缩小动物中的肿瘤并且延长动物的寿命。(Nat Biotech. 2020年3月23日在线版)

实体瘤难于被CAR-T疗法治疗，与实体瘤附近的微环境以及实体瘤的异质性有很大关系。实体瘤通过构建具有免疫抑制特性的肿瘤微环境，阻止免疫细胞向病灶的运输，以及T淋巴细胞对肿瘤的浸润。即使有些T淋巴细胞能够浸润实体瘤，它们的免疫应答还可能受到微环境中免疫抑制细胞或抑制因子的限制。而实体瘤的高度异质性则限制了靶向单一抗原的CAR-T疗法的疗效。

研究者解决这些问题的策略是使用通过基因工程改造的巨噬细胞。巨噬细胞的自然功能是吞噬入侵机体的病原体或者体内癌变的细胞，然后将它们表达的抗原蛋白呈现在细胞表面，激活T细胞的免疫应答。巨噬细胞与T细胞还有一个主要区别就是，巨噬细胞是机体对病毒感染的第一反应者，这在试图对其进行基因改造攻击肿瘤方面无疑是挑战，因为巨噬细胞不宜被基因疗法和细胞疗法中使用的标准病毒载体转染。研究者利用一种嵌合腺病毒载体成功地克服了这一挑战。

研究者使用基因工程技术对巨噬细胞进行了改造，它们不但表达了靶向HER2抗原的CAR，而且被激活分化成为促炎症的M1巨噬细胞类型。这样，这些CAR-M细胞不但能够靶向吞噬肿瘤细胞，而且能通过分泌促炎症细胞因子，改变肿瘤附近的微环境，还能将肿瘤抗原呈现给T细胞，激活T细胞对肿瘤的免疫应答，可谓一举多得。

研究者发现，靶向HER2的CAR-M细胞在体外实验中能抗原特异性吞噬并且清除癌细胞。在两种转移性卵巢癌的小鼠模型中，一次注射CAR-M疗法能够显著降低肿瘤负荷，并且延长动物的总生存期。

对CAR-M细胞活性的进一步分析显示它们能够抵抗肿瘤抑制细胞因子的作用，将肿瘤附近原来产生免疫抑制作用的M2巨噬细胞转变为M1巨噬细胞，并且募集T细胞，并将抗原呈现给T细胞。

这项技术已经被名为Carisma Therapeutics的初创公司用于开发新一代细胞疗法。这家公司在2018年完成了由艾伯维(AbbVie)风投部和HealthCap领投，数额为5300万美元的A轮融资。

(编译 赵金泽)