中国医学科学院肿瘤医院内科 王佳玉 徐兵河

热点研究1：

肥胖只增加绝经前ER+乳腺癌死亡率

以往的研究发现，肥胖与早期乳腺癌不良预后相关，然而，这种相关性多见于ER阳性或卵巢功能活跃的乳腺癌中。早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)分析了来自70个临床试验的80000名早期乳腺癌患者的各项与预后相关因素。中位随诊8年。

研究按临床研究及治疗方案分层，调整肿瘤大小、淋巴结转移及年龄等差异，采用Cox回归方法分析BMI与复发及死亡率的相关性。根据WHO BMI标准定义正常体重、超重和肥胖(20-25，25-30，≥30kg/m2)。

研究发现，在60000例ER阳性乳腺癌中，无论绝经前或绝经后女性BMI与乳腺癌死亡率均有明显相关性(P值均<0.00001)。但是按肿瘤特点校正后的分析结果表明，BMI与乳腺癌死亡率的相关性仅见于ER阳性的绝经前或围绝经期的乳腺癌，肥胖与比正常体重相比，乳腺癌死亡风险升高1/3(RR=1.34，95%Cl：1.22-1.47，P<0.00001)。与此相反，肥胖对40000名绝经后ER阳性和20000名ER阴性乳腺癌的预后影响不大。

该研究PI，牛津大学的Hongchao Pan教授指出：肥胖一般只会增加绝经后妇女血液中的雌激素水平，所以肥胖只影响绝经前女性预后的研究结果另我们非常吃惊。这意味着我们对肥胖影响预后的主要生物学机制尚不十分清楚。

热点研究2：

抗HER2双靶点联合在辅助治疗中遭遇失败——ALTTO研究带来的思考

ALTTO是2014年ASCO公布的重要的临床试验结果之一。由研究者Edith A. Perez教授在全体大会上报告。这是一项针对HER2阳性早期乳腺癌的国际多中心、随机开放的III期临床研究。研究拟比较拉帕替尼单药治疗、曲妥珠单抗单药治疗、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼和曲妥珠单抗联合拉帕替尼联合辅助治疗(1年)HER2阳性早期乳腺癌的疗效。主要试验终点是无病生存率。

自2007年1月至2011年7月间，来自44个国家、946个研究中心的8381位患者在辅助化疗后或化疗中被随机分配到曲妥珠单抗单药治疗组(2097例)、拉帕替尼单药治疗组 (2100例)、曲妥珠单抗→拉帕替尼序贯治疗组(2091例)或曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗组(2093例，见图)。

第一次中期分析显示拉帕替尼单药治疗的效果不如曲妥珠单抗单药治疗，根据独立数据监察委员会的推荐，拉帕替尼单药治疗组于2011年8月18日终止，该组患者随即推荐给予一年曲妥珠单抗治疗。

中位随访4.5年，即2013年12月进行的中期分析结果显示：与曲妥珠单抗单药治疗相比，拉帕替尼+曲妥珠单抗序贯或同时辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌没有明显的优势，三组患者的4年无病生存率相似：曲妥珠单抗组86%，拉帕替尼+曲妥珠单抗同时治疗组88%，序贯治疗组87%。与曲妥珠单抗单药治疗相比，联合治疗的某些不良反应的发生率更高，例如腹泻、皮疹和肝毒性。

该试验的另一个主要发现是，严重的心脏相关不良反应的发生率极低。ALTTO试验组中，即使95%的患者应用蒽环类辅助化疗，充血性心力衰竭的发生率也低于1%。

研究者Edith A. Perez教授以及ASCO主席Clifford A.Hudis教授评论：虽然之前NeoALTTO研究显示，术前应用拉帕替尼和曲妥珠单抗联合治疗时患者的病理完全缓解率(pCR)是曲妥珠单抗单药治疗的两倍。

我们常假设，新辅助治疗pCR率的提高能有效预测DFS及OS的改善，因此从术前新辅助化疗+靶向治疗的临床研究的阳性结果来代替辅助治疗研究。然而，ALTTO试验并没有证明联合抗HER2双靶向药物在辅助治疗中的生存优势。

药物研发的捷径受到挑战，临床研究替代终点的认识也受到挑战：美国FDA已经基于pCR加速批准了几种新药，但现在开来，pCR与患者长期预后并不能划等号。对于HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准方案仍是辅助化疗+曲妥珠单抗治疗1年。

热点研究3：

芳香化酶抑制剂+卵巢功能抑制改善绝经前期ER阳性的早期乳腺癌患者预后

TEXT和SOFT试验是III期随机试验，受试者为绝经前ER阳性早期乳腺癌患者，术后随机分入依西美坦(E)+卵巢功能抑制(OFS)组或他莫昔芬(T)+OFS组，主要研究目的是比较芳香化酶抑制剂(AI)+卵巢功能抑制能否改善绝经前期激素受体阳性早期乳腺癌患者的预后;并且确定卵巢功能抑制治疗绝经前ER阳性的早期乳腺癌的价值。

该研究共入组5738例绝经前期ER阳性的早期乳腺癌患者，其中TEXT研究2672例，SOFT研究3066例。TEXT将术后12周内的患者随机分入依西美坦+卵巢功能抑制组或他莫昔芬+卵巢功能抑制组，治疗5年(可以同时联合化疗)。SOFT试验将术后12周内(如果不打算化疗)或完成(新)辅助化疗8个月内的患者随机分配到依西美坦+卵巢功能抑制组、他莫昔芬+卵巢功能抑制组或他莫昔芬单药治疗组，同样也治疗5年。

主要试验终点是DFS。因为事件发生率低，于2011年对TEXT和SOFT试验进行联合分析。截止到2013年，中位随访5.7年时，两组患者的人群意向分析中共报道了514例无病生存事件。

依西美坦+卵巢功能抑制组患者的5年无病生存率91.1%，他莫昔芬+卵巢功能抑制组患者的5年无病生存率87.3%，依西美坦+卵巢功能抑制组可降低复发风险28% (HR=0.72，95% CI,0.60-0.86，P=0.0002)。两组次要终点目标——无乳腺癌复发时间(BCFI)和无远处复发时间(DRFI)依西美坦+卵巢抑制组均优于对照组。两组总生存期(OS)结果相似。两组3-4级不良反应的发生率几乎相同，并且与以往报道的AI类药物相似。

该研究主要研究者Olivia Pagani教授指出：多年来，5年的他莫昔芬(TAM)是绝经前ER阳性早期乳腺癌辅助治疗的金标准。TEXT和SOFT研究结果证实，依西美坦+卵巢功能抑制可以代替TAM成为此类患者另一治疗选择。该研究中，我们仍须较长时间随访以便更好评估年轻患者的生存期、长期治疗的副作用和对生育能力的影响。”

热点研究4：

卡铂可提高BRCA基因突变的三阴性乳腺癌新辅助化疗病理完全缓解率

2013年ASCO报告了GeparSixto II期研究的初步结果：三阴性乳腺癌(TNBC)患者的新辅助化疗方案中添加卡铂可以大幅提高患者的病理完全缓解率。每周应用紫杉醇/脂质体阿霉素(PM方案)时患者的病理缓解率为36.9%，添加卡铂后，患者的病理缓解率可以提升到53.2%(Von Minckwitz et al, Proc ASCO 2013)。2014年ASCO大会上Von Minckwitz教授再次报告了GeparSixto试验的最新结果：评估了BRCA基因突变或有乳腺癌或卵巢癌家族史的患者应用此方案的疗效。

GeparSixto试验中入组的315位三阴性乳腺癌(TNBC)患者中，295位患者有足量DNA的全血样本。研究者应用探针扩增技术和Fluidigm筛选(技术检测gBRCA突变。两种方法结合可以检测到大约60%的BRCA突变基因携带者。研究者应用下一代测序技术对目前尚未发现突变的患者进行检测，找出其他的BRCA1/2突变或其他的乳腺癌易感基因。

结果共发现了38例突变携带者(BRCA 1突变的有35人, BRCA 2突变的有3人，31个是由中心实验室检测出来的，7个是由地区实验室检测出来的)。另外78例患者有乳腺癌家族史。179例既无突变基因，也无家族史。

未发现风险组患者的总病理完全缓解率(pCR)为40.2%，只有家族史的患者的pCR为44.9%，gBRCA基因突变患者的pCR为57.9%。在PM方案中添加卡铂后，未发现风险组的患者pCR增加了14%( OR=1.79)，只有家族史的患者pCR增加了20%(OR=2.29)，gBRCA基因突变的患者pCR增加了25% (OR 2.75) 。

研究表明，gBRCA突变和家族史是TNBC蒽环类/紫杉类新辅助化疗的疗效(pCR)预测因子。在传统新辅助化疗方案基础上增加卡铂，gBRCA基因突变者疗效提升最显著。

热点研究5：

抗血管生成药物——贝伐珠单抗在乳腺癌辅助治疗及晚期乳腺癌维持治疗中未见突破性进展

本次ASCO大会报告了HER2阴性乳腺癌的辅助治疗中添加贝伐珠单抗的E5103研究。研究按照1:2:2将4994例HER2阴性伴淋巴结阳性或淋巴结阴性合并其他高危因素的早期乳腺癌患者随机分配到三个治疗组中。

除了多柔比星和环磷酰胺以及每周使用紫杉醇，患者或接受安慰剂(A组-AC>T)，或在化疗期间接受贝伐珠单抗(B组-BvAC>BVT)，或先在化疗期间接受贝伐珠单抗治疗之后再接受贝伐珠单抗单药治疗10个周期(C组-BvAC>BVT>BV)。随机化分层并且根据AC时间表调整贝伐珠单抗剂量。C组患者使用贝伐珠单抗治疗的同时接受放疗和激素治疗。主要终点是无侵袭性乳腺癌生存期(IDFS)。

结果显示，化疗相关不良事件(AE)包括骨髓抑制和周围神经病变在三组中相似。大于3级的高血压、血栓、蛋白尿、出血事件在三组报道的比率分别是2%、8%、11%。15个月时临床充血性心力衰竭的累计发生率为1.0%、1.9%、3.0%。B组约24%的患者，C组55%的患者在试验计划完成前中止贝伐珠单抗治疗。

中位随访时间为47.5个月，在A、B、C三组共有430例IDFS事件，三组5年的IDFS相似，分别为77%、76%和80%。研究表明，在蒽环类药物和紫杉醇的辅助治疗中添加贝伐珠单抗并不能改善高危的HER2阴性高危乳腺癌患者的IDFS或者OS。应用贝伐珠单抗确实增加了不良事件，导致贝伐珠单抗的早期停药事件发生率高。

无论在HER2阳性乳腺癌(BETH研究，辅助化疗/曲妥珠单抗+/-贝伐珠单抗)，还是在TNBC(BEATRICE研究，辅助化疗+/-贝伐珠单抗)，以及HER2阴性伴高危因素的乳腺癌(E5103研究)，辅助治疗化疗基础上增加贝伐珠单抗均未增加生存获益。到目前为止的证据显示，贝伐珠单抗不适合乳腺癌辅助治疗。

2014年ASCO大会报告的另一项有关贝伐珠单抗的III期临床研究是AROBASE研究。该研究对117例ER阳性，HER2阴性MBC患者一线紫杉类+贝伐珠单抗治疗后，将无进展的患者随机分入两组，一组继续紫杉类化疗+贝伐珠单抗，另一组行依西美坦+贝伐珠单抗维持治疗，直至肿瘤进展或出现不能耐受的毒性，比较两组维持治疗方案的疗效及安全性。

中期分析时，内分泌治疗联合贝伐珠单抗未取得优于化疗组的无进展生存结果，研究提前终止。化疗+贝伐珠单抗组与内分泌+贝伐珠单抗组中位PFS无差别(8.1个月和7.6个月，HR=1.00，95%CI 0.66-1.51, P=0.998)。

该研究虽然未取得预期的优效性结果，但由于内分泌+贝伐珠单抗治疗组良好的耐受性，对于ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌，不失为一线治疗后的一个合理选择。