美国国家癌症研究所Giuseppe Giaccone等开展的一项研究表明，表皮生长因子Cripto-1过表达会导致非小细胞肺癌(NSCLC)细胞对表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-TKI)产生耐药，但这种耐药可以通过靶向SRC加以克服。(J Clin Invest. 2014年6月9日在线版)

Giaccone指出，“即使在携带EGFR敏感突变的患者中，EGFR抑制剂的疗效仍有待提高。EGFR抑制剂与SRC抑制剂联用有望进一步提高缓解率，而且理论上还可延长缓解持续时间。”EGFR抑制剂耐药似乎涉及SRC活化和上皮间质转化(EMT)。

研究人员研究了Cripto-1(属于EGF-CFC家族的膜锚定蛋白)在EGFR突变肺癌细胞株对EGFR抑制剂产生耐药的作用。他们发现，Cripto-1在NSCLC肿瘤中表达而在NSCLC细胞株中不表达。当EGFR突变的NSCLC细胞异位表达Cripto-1时，可对EGFR抑制剂如厄洛替尼和达克替尼产生耐药，Cripto-1可活化SRC并诱导EMT。EMT和SRC通路的激活与micro-RNA-205表达下调有关。

“我们的模型表明，联用EGFR和SRC靶向药物可能是克服Cripto-1阳性EGFR突变NSCLC患者对EGFR-TKI耐药的有效策略。”研究人员总结说。Giaccone博士透露，“我们正在探讨 EGFR 抑制剂和SRC抑制剂的组合方案。”

意大利那不勒斯INT-帕斯卡尔基金会的Nicola Normanno 博士也研究了Cripto-1在人黑色素瘤细胞中的作用。

Normanno发现，“EGFR突变的肿瘤对EGFR抑制剂耐药并不经常发生。尽管如此，Cripto-1高表达可导致对EGFR抑制剂产生耐药，这一发现可为特定患者提供新的治疗策略。”

“评估Cripto-1是否参与EGFR-TKI获得性耐药是很有意义的，”Normanno博士说。 “事实上，这些药物治疗有效的几乎所有的患者最终都产生耐药。”

“虽然有几种获得性耐药机制已经明确，但越来越多的证据表明，EGFR-TKI获得性耐药的产生是不同分子机制联合作用所致。”Normanno说：“Cripto-1信号通路可能在耐药中发挥重要作用。”

丹麦奥尔堡大学的Meg Duroux 博士也研究了Cripto-1在胶质母细胞瘤中的表达。“在更广泛的临床背景下，其它类型的癌症如乳腺癌，结肠癌，胶质母细胞瘤，Cripto-1的表达与肿瘤进展和总生存期相关，因此针对Cripto-1的联合治疗值得研究。作者还强调提供转录后调控miRNA-205和Cripto-1在介导肿瘤耐药证据的重要性。”

Duroux提出，“从癌症治疗的角度看，有必要从临床病理中研究EGFR-TKI耐药患者的Cripto-1表达水平。” (编译 陈晓霞 审校 周彩存)

同济大学附属上海市肺科医院 周彩存教授述评：

即使携带有EGFR敏感性突变的患者，均在治疗的过程中不可避免的出现EGFR TKI原发性耐药和继发性耐药。约有10%的EGFR突变患者出现原发性耐药，但目前机制尚未明了，K-Ras突变、T790M突变,BIM缺失性SNP等可能只是其中很少一部分的原因。Cripto-1基因最初是从人类胚胎癌cDNA库中用葡萄糖-6-磷酸脱氢酶作为cDNA嵌合体过滤分离发现的，命名为畸胎瘤衍生生长因子-1(TDGF-1)。本研究显示，在携带EGFR敏感突变的NSCLC细胞中，Cripto-1高表达与EGFR抑制剂耐药密切相关，提示Cripto-1过表达与EGFR突变的NSCLC患者对EGFR抑制剂耐药相关。Cripto-1激活ZEB1,从而促进上皮细胞间质化(EMT)的发生，促进SRC从而刺激AKT和MEK,进而通过下调miR205从而因此EGFR突变型的肺癌产生耐药，而其中SRC发挥重要的作用。因此，今后研究中，如果同时靶向EGFR和SRC进行治疗，则有可能克服原发性的EGFR耐药。