英国Royal Marsden医院Turner等报告的CAPItello-291研究结果显示，对既往接受过内分泌治疗的激素受体阳性、HER2阴性(HR+/HER2-)晚期乳腺癌患者，AKT抑制剂Capivasertib显示出色的临床疗效。(N Engl J Med. 2023, 388: 2058-2070.)

Capivasertib组中位无进展生存较安慰剂组翻倍(7.2个月 vs. 3.6个月)，疾病进展或死亡风险降低40%(HR=0.60)，AKT抑制剂有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗选择。

PI3K/AKT信号通路是经典促癌信号通路，但迄今仅有针对PI3K的靶向药物。以往研究显示，约50%的HR+/HER2-乳腺癌中有PI3K/AKT/PTEN通路基因变异，这类患者可用的治疗选择较多，CDK4/6抑制剂已在一线治疗中站稳脚跟，但患者后线治疗选择就有待拓展了。

Ⅱ期临床研究中，Capivasertib表现亮眼，芳香化酶抑制剂治疗后复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Capivasertib+氟维司群治疗较氟维司群单药显著延长患者中位PFS及总生存期(OS)，有PI3K/AKT/PTEN通路改变的患者疗效更好，中位OS长达近40个月。

CAPItello-291研究结果已于2022年底的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布，结合HR+/HER2-乳腺癌治疗格局改变，进一步调整研究对象，要求至少纳入51%的CDK4/6抑制剂经治人群，而实际纳入比例达到69%，提示研究结果对当前临床实践的参考价值更大。

共708例绝经前/绝经后或围绝经期的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者(女性或男性)入组，所有患者均为AI治疗中发生进展，或新辅助/辅助治疗阶段应用AI治疗中/治疗后12个月内出现疾病复发，且既往化疗线数≤1、内分泌治疗线数≤2，患者按1:1比例分入Capivasertib+氟维司群组或安慰剂+氟维司群组。

研究设置了双主要终点，即分别评估总体人群和存在AKT通路异常患者(至少携带一种PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变，实际占研究整体人群的40.8%)的PFS(由研究者评估)，OS及客观缓解率(ORR)等其他疗效指标作为次要终点。

结果显示，在总体人群中，Capivasertib+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组患者的中位PFS分别为7.2个月和3.6个月(HR=0.60，95%CI 0.51~0.71，P<0.001)。存在AKT通路异常的患者中，两组中位PFS则分别为7.3个月和3.1个月(HR=0.50，95% CI 0.38~0.65，P<0.001)，同样达到阳性结果;

探索性分析则显示，对并无AKT通路异常的患者，Capivasertib+氟维司群治疗仍有显著的PFS获益(7.2个月 vs. 3.7个月;HR=0.70，95%CI 0.56~0.88，P<0.001)。

此外在研究预设的各关键亚组，如存在肝转移、使用过CDK4/6抑制剂治疗的人群中，Capivasertib+氟维司群也基本体现了一致的PFS获益。

现有OS数据则显示，在总体人群(HR=0.74，95%CI 0.56~0.98)及存在AKT通路异常(HR=0.69，95%CI 0.45~1.05)的患者中，Capivasertib+氟维司群组均具有改善OS的趋势，总体人群的18个月OS率相对高8.9%，存在AKT通路异常患者则高了10.3%。

在治疗的ORR和患者自行报告的生活质量方面，Capivasertib+氟维司群组也都有一定优势，治疗安全性则整体可控，Capivasertib+氟维司群组最常见的任何级别不良事件(AEs)为腹泻、恶心和皮疹，最常见的≥3级AEs则是腹泻、斑丘疹和皮疹，因AEs导致的患者药物减量发生率为19.7%，停药发生率为13%。

CAPItello-291研究是全球首个AKT抑制剂用于HR+/HER2-晚期乳腺癌，且获成功的Ⅲ期临床研究，Capivasertib有望开辟PI3K/AKT通路靶向治疗的新舞台。

(编译 张佳宜)