中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授牵头的RATIONALE-301研究在《JAMA Oncology》杂志在线发表，研究证实替雷利珠单抗单药一线治疗晚期HCC在总生存（OS）率方面非劣效于索拉非尼单药治疗；客观缓解率、缓解持续时间在数值上较索拉非尼更高。（JAMA Oncol. 2023年10月5日在线版）

该研究是国际上首个获得预期的阳性结果的PD-1抑制剂单药(替雷利珠单抗)一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的前瞻性、随机对照、关键性Ⅲ期临床试验，为晚期肝细胞癌患者的一线免疫治疗提供了新的选择和可靠依据。

RATIONALE-301研究是一项前瞻性、随机、阳性药平行对照、开放标签、全球多中心的注册Ⅲ期研究，旨在评估与晚期肝细胞癌（HCC）标准一线治疗药物索拉非尼相比，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗的有效性和安全性。

研究自2017年12月27日至2019年10月2日入组来自包括中、日、法、美在内的全球多个国家和地区的既往未接受过全身治疗的不可切除或晚期HCC患者。这些患者按照1∶1随机分配至接受替雷利珠单抗（200 mg，IV，q21）或索拉非尼（400 mg，po，bid）直至出现疾病进展、不可接受的毒性作用或患者退出试验。

该研究的主要终点为两个治疗组总生存期（OS）的非劣效比较；关键次要终点是盲态独立审查委员会（BIRC）根据RECIST 1.1版评估的总缓解率（ORR），其他次要终点包括有效性评估（如根据BIRC评估的无进展生存期PFS、缓解持续时间DOR和至疾病进展时间TTP）和健康相关生活质量指标，以及安全性与耐受性。

研究结果显示，替雷利珠单抗与索拉非尼相比，达到了预设的主要研究终点，即OS为非劣效性。替雷利珠单抗组的中位OS为15.9个月，而索拉非尼组的中位OS为14.1个月（HR=0.85，95%CI 0.71~1.02），死亡风险降低15%，mOS延长1.8个月，具有生存获益的趋势。从研究的生存曲线图也可以看出，随着治疗时间的延长，替雷利珠单抗组与索拉非尼组的OS曲线分离逐渐分开和显著，生存获益趋势增加，免疫治疗的拖尾效应得以体现。

替雷利珠单抗组和索拉非尼组的12个月OS率相似，替雷利珠单抗组24个月OS率（39.0% vs. 31.8%）、36个月OS率（29.2% vs. 20.3%）在数值上高于索拉非尼组。基于HR评估，总人群分析的OS结果与各亚组分析一致。

替雷利珠单抗组的ORR为14.3%，其中有将近3%的患者（10例）获得了肿瘤完全缓解（CR），而索拉非尼组的ORR仅为5.4%。更为可喜的是，在肿瘤持续缓解时间（DOR）方面，替雷利珠单抗显示出明显的优势，中位DOR达到了36.1个月，该数据超越了其他的免疫联合一线治疗肝癌Ⅲ期临床研究的中位DOR数据（多为10~24个月）。这就意味着即使晚期一线HCC患者仅接受替雷利珠单抗的单药治疗，一旦获得肿瘤缓解，将可能获得持久的缓解。

替雷利珠单抗显示较优的安全性特征。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率（22.2% vs. 53.4%）较低。此外，替雷利珠单抗任何级别的免疫相关不良事件（imAE）发生率仅为18.3%，≥3级的imAE发生率仅为8.3%。而从生活质量角度看，替雷利珠单抗组患者在第4和第6周期的健康相关生活质量（HRQoL），也明显地优于索拉非尼组患者，且疾病和治疗相关症状控制也优于索拉非尼组患者。

研究结果显示，替雷利珠单抗组和索拉非尼组的12个月OS率相似，替雷利珠单抗组24个月OS率（39.0% vs. 31.8%）、36个月OS率（29.2% vs. 20.3%）在数值上高于索拉非尼组。基于HR评估，总人群分析的OS结果与各亚组分析一致。

研究解读

晚期HCC发病机制复杂，异质性较强，多数晚期HCC患者需要兼顾肝功能情况、耐受性等因素，来综合考虑以选择比较适合的治疗方案。免疫联合治疗的出现，虽然为患者带来新的希望，但在真实世界的实践中，许多患者的体质状况、基础疾病、并发症及肝功能状态等与临床研究入组的患者相比，往往存在明显差异，可能会差于临床研究时的入排标准，因此并非所有的患者都适合采用比较强烈的免疫联合治疗。例如，近期曾有消化道出血或者存在明显出血风险的患者，就不适合联合应用抗血管生成药物靶向治疗；基础肝病较为严重、肿瘤分期较晚的患者，也可能不耐受联合治疗方案，而更适于接受单药治疗。

基于上述实际临床需求，目前国际权威指南，如《美国国立综合癌症网络（NCCN）指南》在晚期不可切除HCC的一线治疗推荐了PD-1抑制剂单药治疗方案，中国临床肿瘤学会（CSCO）的2023年新版指南解读中也讨论了免疫检查点抑制剂单药治疗的方案。RATIONALE-301研究结果正好弥补了这方面的临床需求，替雷利珠单抗单药方案兼顾疗效、安全性和患者生活质量，作为晚期HCC一线治疗选择之一，已被纳入2023版《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》推荐。

（编译 赵亚飞 赵倩）