Pembrolizumab对Ipilimumab难治性黑色素瘤患者有效
试验用程序性死亡（PD）抑制剂Pembrolizumab（MK-3475）在黑色素治疗中表现“极其令人印象深刻”，目前被证实在Ipilimumab（Yervoy）治疗后停止反应的晚期黑色素瘤患者中有效。这些患者原本几乎没有治疗选择，但是现在成为应用Pembrolizumab的第一个被认可指征。（Lancet. 2014年7月15日在线版）
据悉，Pembrolizumab用于治疗Ipilimumab治疗后进展的晚期黑色素瘤患者的申请已经递交美国食品药品监督管理局，并将在10月28日前优先审查。该药品也在欧洲等待批准。
这项最新研究表明，在175例Ipilimumab难治性患者中，Pembrolizumab表现出较好疗效。
在同时发表的述评中，来自华盛顿大学的Bhatia博士和西雅图癌症治疗联盟弗雷德哈钦森癌症研究中心的Thompson博士指出，该结果是“飞速进展的肿瘤免疫治疗学中又一个重要的进步”。“正是因为关于封闭PD-1抗体潜力的文献资料不断增加，晚期黑色素瘤患者的预后才得以改变。黑色素瘤的治疗从未像今天这样充满希望。”
Pembrolizumab是少数正在研发中的PD抑制剂之一，PD抑制剂在黑色素瘤治疗中获得了充满希望的结果，并且正在其他类型肿瘤中进行试验，其中在肺癌领域有所收获。其他的产品还包括Nivolumab、MPDL-3280A和MED14736。Nivolumab近期已经在日本被批准用于黑色素瘤治疗。
在难治性患者中的结果
Pembrolizumab治疗难治性黑色素瘤患者的结果来自于KEYNOTE-001研究，这是一项由默克公司提供资金支持的Ⅰ期扩展队列研究。该研究最初入组135例非难治性黑色素瘤患者及48例Ipilimumab治疗后进展的黑色素瘤患者。令人鼓舞的结果（N Engl J Med. 2013，369：134）使得研究者扩大该研究。
由来自巴黎古斯塔夫-鲁西研究所Robert博士领导的国际团队报道了该扩展队列研究的结果，该研究包括了Ipilimumab治疗后进展的晚期黑色素瘤患者（178例入组，173例治疗过）。该研究中包括了31例（18%）BRAF基因突变阳性的患者，他们都接受过BRAF基因抑制剂（Dabrafenib或Vemurafenib）治疗，或者MEK抑制剂（Trametinib）治疗，抑或两者皆有。研究者指出，对于这些患者，如今没有有效的治疗手段。
所有患者均接受Pembrolizumab治疗，每三周接受一次，每次静脉注射持续30分钟，剂量为2 mg/kg或10 mg/kg。治疗一直持续至疾病进展、无法耐受的毒性或者是同意出组。
研究者指出，该药物的两种剂量表现出“相似的抗癌活性”。两种剂量的总有效率为26%，中位有效时间为8个月，截至研究分析时，86%的患者仍对治疗有效。
研究者指出，Pembrolizumab的持续有效与其他免疫疗法相类似。这些免疫疗法会出现延迟反应。在先前的研究报道中，免疫疗法曾有病例最初的治疗反应出现在第11个月，而完全缓解出现在第16个月。延迟反应也许可以解释为什么在第8个月只有1%的完全缓解率，“在稍后的随访中也许会出现更多的完全缓解病例。”
利用Kaplan–Meier 曲线分析，24周时2 mg/kg组的疾病无进展生存率为45%，1 mg/kg组为37%，2 mg/kg组的1年总生存率为58%，1 mg/kg组为63%。
Pembrolizumab在治疗难治性患者中的有效率要低于初治和未曾接受过Ipilimumab治疗的患者。这与报道的Nivolumab试验结果一致。
但是他们强调，Pembrolizumab仍然对于Ipilimumab难治性黑色瘤患者有效，“Pembrolizumab成为这一人群有效的治疗选择，这些患者原本几乎没有有效的治疗方案可选择。”
最新的研究结果已经证实，PD抑制剂与封闭CTLA-4（Ipilimumab的作用机制）是两种不同的治疗方法，尽管他们同属免疫治疗且均为免疫位点抑制剂。Bhatia博士和Thompson博士写道，“Ipilimumab治疗无法持续获益并不代表这些晚期患者无法从封闭PD治疗中获益，这也说明两种免疫治疗没有潜在的交叉抗药性。”
BRAF基因突变患者亚组
入组患者中有一部分（18%）因存在BRAF基因突变而接受过BRAF基因抑制剂或者MEK抑制剂治疗，并在Ipilimumab治疗后进展。这部分患者对于Pembrolizumab治疗的有效率要低于其他的患者。BRAF基因突变亚组患者总有效率为19%，而其他患者则为28%。然而他们发现这些亚组的95%可信区间重叠，可能是因为样本例数太少所致，因此在解读结果时应更加慎重。
社评专家也提醒道，该亚组对于Pembrolizumab的治疗反应是“令人鼓舞的，但是由于病例数过少（31），我们难以得到确凿的结论”。在BRAF基因抑制剂或者MEK抑制剂耐药的患者中，快速进展的疾病使得他们的一般状况和器官功能有所下降，也许因此而阻碍了进一步的免疫治疗。
Pembrolizumab耐受性良好
Pembrolizumab具有“良好耐受性”，在两种剂量下总体安全性相似。据Robert博士和同事的报告，最常见的药物不良反应为疲乏、皮肤瘙痒和皮疹。免疫相关的3-4级不良反应出现在3例患者中，包括自身免疫性肝炎、斑状丘疹和胰腺炎。此外，药物相关的3-4级不良反应包括腹泻、垂体炎、肺炎和皮疹。共有4例患者因不良反应停止治疗。
研究者指出，“免疫介导的不良反应是可控的，停止药物及皮质激素治疗有效”。
