美国斯坦福大学Houlahan等对数千例乳腺癌进行人工智能大数据分析发现，人类从出生时继承的基因序列，就可以“预测”几十年后可能发生的乳腺癌类型及其致命程度，这一研究发现挑战了大多数癌症是由一生积累的随机突变所致这一教条。该研究发现，从父母继承的基因序列(种系基因组)积极参与决定带有潜在致癌突变的细胞是被免疫系统识别并消除，还是躲过免疫雷达探测而成为新生癌症。(Science. 2024年5月31日在线版)

过去几十年的研究中，肿瘤学家找到多个关键基因，检测到这几个基因由特定突变时，预示未来有较高的可能性发生癌症。如乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有缺陷时，个体患乳腺癌可能性大大增加。

但除了少数几个像BRCA1、TP53等癌症风险基因外，遗传因素如何决定癌症发生和发展仍未知，要通过一个健康人的遗传信息来预测未来十年二十年内是否会患癌、癌症的恶性程度高低，几乎是不可能的。大多数恶性肿瘤被认为是细胞分裂过程中出现随机错误不断累积而导致。

除了少数具有显著癌症风险的高外显基因，遗传因素的作用仍不明确，大多数恶性肿瘤被认为是细胞分裂过程随机错误或者运气不好所致，这意味着肿瘤发生是随机的，但这不符合观察所见。相反，肿瘤发展路径受到遗传因素和免疫力的限制。新研究结果发现一类新的生物标志可预测肿瘤进展，并提供了解乳腺癌起源的全新方法。

早在2015年，研究者就假设某些肿瘤天生就是恶性，这意味着其恶性甚至转移潜能在疾病早期已经确定，随后对多种肿瘤证实该假设，但是该研究为该现象发生时间究竟有多早提供了全新的视角，对新生癌细胞与免疫系统的相互作用提供了新认识，有助于研究人员和临床更好地预测和治疗乳腺癌。

研究者提出一个新的概念：种系表位负担(germline epitope burden，简称GEB)。种系基因组就是从父母那里遗传到的基因序列。表位是人类白细胞抗原(HLA)分子上呈现给T细胞受体识别的特定部位，它们会引起免疫应答，由多个不同的HLA等位基因编码。GEB的细胞具有大量高识别度的HLA抗原表位，很容易吸引T细胞的注意;低GEB细胞具有低调的表位，不易引起免疫系统的反应。

2012年，该研究作者在人工智能机器学习技术的帮助下开始深入分析数千种乳腺癌发生的体细胞突变类型，深入分析了病变中出现的体细胞突变类型，并据此将乳腺癌分成了预后和复发风险各不相同的11个亚型，预后和复发风险各不相同，其中4个亚型(如三阴性乳腺癌)的转移复发可能性显著大于其他亚型，即使确诊后10年或20年也更有可能复发，这些信息对于临床医师做出治疗决定并与患者讨论长期预后至关重要。

既往研究表明，携带可遗传BRCA1或BRCA2突变者容易发生三阴性乳腺癌，这种相关性意味着种系基因组存在一些幕后操纵因素，可影响一个人可能发生哪种乳腺癌亚型。

为了解遗传DNA如何影响肿瘤的演化，该研究作者仔细分析了免疫系统，发现即使健康细胞也可能经常用细胞质浮动蛋白质小块装饰其外膜，这种外在表现反映其内部风格，其基础为HLA，又称主要组织相容性复合体，其在不同个体高度可变。人类先天免疫细胞——T淋巴细胞在体内四处搜寻任何可疑或者过于花枝招展的东西(被称为表位，表明细胞内部可能出了问题)，例如被病毒感染的细胞可分泌一些类似病毒的蛋白质、生病的细胞或癌细胞可用异常蛋白质装饰自己，这些异常行为可触发T淋巴细胞摧毁病毒或癌细胞。

致癌基因或者正常基因一旦发生突变，可使细胞脱离原本旨在让其保持正常状态的调控途径。通常，这些突变以正常基因的多个拷贝形式出现，这些拷贝沿着DNA首尾相连排列，这是基因组突变的结果，被称为扩增。特定致癌基因的扩增可驱动不同的癌症途径，被用于区分一种乳腺癌亚型与另一种乳腺癌亚型。

研究者对近6000例乳腺癌患者的病变样本和正常组织的测序数据展开分析，比较不同肿瘤亚型是否与患者种系致癌基因序列相关。结果发现，如果携带GEB较高(花枝招展)的致癌基因以及能够突出显示该表位的HLA类型，那么发生该致癌基因扩增的乳腺癌亚型可能性显著较低。

研究者发现，遗传了突变癌基因且GEB高的人，罹患与该癌基因扩增相关的乳腺癌亚型的可能性要低于GEB低的人。尽管有高GEB的肿瘤更容易在发展早期被识别和消灭，一旦侥幸躲过免疫细胞的攻击，往往发展得更具侵袭性，预后也比那些低GEB的同类癌症要更差，更容易转移，且表现出淋巴细胞耗竭的微环境。在浸润前乳腺肿瘤中，高GEB具有保护作用，在早期、侵袭前阶段，GEB较高可预防癌症，但是一旦被迫与免疫系统搏斗并且想出克服机制，GEB较高的肿瘤就更有侵袭性，并且容易转移。在肿瘤进展过程中，这种模式可发生逆转。

在侵袭前的环境中，新生肿瘤最初可能更容易受到免疫监测和破坏。事实上，许多肿瘤可能以该方式被清除，且不被注意。然而，免疫系统并非总是获胜。一些肿瘤细胞可能不被清除，而那些持续存在的肿瘤可发展出逃避免疫识别并被破坏的方法。该研究结果揭示这一过程，并可能为治疗干预的最佳时机以及如何使免疫冷肿瘤变热使其对免疫治疗更敏感提供信息。

该研究结果表明，在健康人群中可识别出的数十或数百种额外基因变异决定了为何有些人一生都不发生癌症。该研究结果不仅解释了一个人可能发生哪种乳腺癌亚型，还可提示该亚型的侵袭性和转移性，还可预计这些遗传变异可能影响一个人发生乳腺癌的风险。

我们从父母继承的全部基因被称为种系基因组，是我们父母基因组成的镜像，这在人与人之间可能存在细微差异。BRCA1、BRCA2和TP53等遗传基因可以携带一开始就增加癌症风险的突变，但识别与将来癌症密切相关的其他种系突变十分困难。

相反，大多数癌症相关基因都是体细胞基因组的一部分。在人类的一生中，数千万个细胞可分裂和死亡。细胞每次复制DNA时，均可发生错误，而且突变还可累积，因此肿瘤DNA通常被与个体血液或正常组织的种系基因组进行比较，以确定哪些变化可能导致细胞癌变。

研究者指出，肿瘤发生路径受遗传因素和免疫性的制约，未来或可通过简单的血液样本检测一个人的种系基因组特征，来预测一个健康人的患癌风险，及识别治疗干预的最佳时机，基于细分的亚型来指导癌症患者采用何种治疗策略和监测复发。

(编译 张嘉佳)