中南大学湘雅二医院吴芳教授等研究发现，治疗前情绪压力与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者更差的免疫检查点抑制剂(ICI)治疗疗效存在相关性，提示临床应关注并解决患者情绪压力问题。研究者创新性地提出了联合心理-生物标志物(Psycho-biomarker)预测肿瘤免疫治疗疗效的新模式，这对于未来癌症管理和改善患者结局具有重要的潜在价值和意义。(Nat Med. 2024年5月13日在线版)

ICI已成为晚期NSCLC的重要治疗选择。但临床上，仅有15%~30%的患者可从治疗中长期获益，这可能与多种原因有关。除了比较明确的肿瘤微环境外，越来越多的研究提出个体心理因素也是肿瘤管理的潜在重要因素。研究显示，肺癌患者中33%~77.2%表示自己存在抑郁/焦虑症状。肿瘤患者遭受情绪压力的可能性是普通人群的4倍多，复发和死亡风险也更高。

情绪压力(Emotional distress，ED)是机体面对应激源表现出的一种消极情绪反应，主要表现为抑郁、焦虑等症状，在肿瘤患者中普遍存在，33.0%~77.2%的肺癌患者会出现抑郁和/或焦虑症状。持续或反复的ED可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴及交感神经系统，损害机体免疫功能，促进免疫抑制性肿瘤微环境形成，并与多种癌症较差的预后相关。近年来，临床前研究证据表明ED可降低荷瘤小鼠对PD1/PD-L1抑制剂的反应。然而ED是否影响免疫治疗疗效，尚缺乏前瞻性临床研究证据支持。研究者开展了一项前瞻性观察性队列研究，旨在评估ED与晚期NSCLC一线免疫治疗疗效关系(NCT05477979)。

2021年6月至2023年7月，STRESS-LUNG-1队列纳入227例不可切除晚期NSCLC成人患者，所有患者均接受PD-1或PD-L1单药或联合用药治疗方案，且接受了情绪压力和生活质量评估(基于PHQ-9量表、GAD-7量表和EORTC QLQ-C30量表)，分别评估患者基线和治疗后的抑郁和焦虑症状。

根据患者基线有无抑郁和/或焦虑症状，将患者分为ED组(PHQ-9或GAD7≥5)和无ED组(PHQ-9和GAD7<5)。根据RECIST1.1标准评估患者免疫治疗疗效，使用EORTC QLQ-C30量表评估生活质量。研究的主要研究终点是无疾病进展生存期(PFS);次要研究终点包括客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)和生活质量(QoL);探索性分析包括ED的动态变化和潜在的外周血标志物。

研究共纳入227例患者，基线时，48.9%(111例)的患者存在情绪压力(包括仅抑郁、仅焦虑，或同时焦虑和抑郁)，其中轻度情绪62例、中度及重度共49例，被归入情绪压力组。116例患者无情绪压力问题，被归入对照组。研究者发现，相比于无情绪压力问题的患者，有情绪问题的患者具有以下特征：1)女性更多;2)非鳞状NSCLC患者更多。

截至2023年11月30日，中位随访时间为16个月。研究者共观察到137例PFS事件。其中情绪压力组和对照组的中位PFS分别为7.9个月和15.5个月，情绪压力组PFS明显更短(HR=1.73，95%CI 1.23~2.43，P=0.002)。

在不同年龄、PD-L1表达情况(阳性或阴性)的多个亚组中，均观察到相似的差异，即情绪与疗效呈负相关。进一步分析发现，轻度和中重度情绪压力患者中位PFS分别为8.8个月和7.1个月，无论情绪压力严重程度，均显示更短的PFS。

相比于对照组，情绪压力组ORR显著更低(46.8% vs. 62.1%，OR=0.54，95%CI 0.32~0.91，P=0.022)。情绪压力越严重，ORR越低，其中轻度和中重度情绪压力患者ORR分别为50%和42.9%。

共观察到69起OS事件，全人群OS数据尚未成熟。相比于对照组，情绪压力组全因死亡风险更高(HR=1.82，95%CI 1.12~2.97，P=0.016)、1年OS率(70.4% vs. 80.8%)和2年OS率(46.5% vs. 64.9%)均更低。共有206例患者完成了生活质量评估，整体而言，无论是整个量表评分，还是大多数量表单个项目评分上，情绪压力患者均比对照组更差。

研究探索性地分析了基线时血清皮质醇及促肾上腺皮质激素(ACTH)的水平。共有210例患者接受了血清皮质醇和ACTH的检测，与无ED组相比，ED组的患者血清皮质醇水平高于无ED组，且较高的血浆皮质醇水平与缩短的中位PFS(HR=1.55，P=0.014)和更高的OS事件风险相关(HR=1.82，P=0.021)。

该研究的多因素Cox比例风险回归模型分析显示情绪压力、疾病分期和肿瘤细胞PD-L1表达是PFS的独立预测因素。基于此，研究者开发了整合临床、心理及生物多维因素的肺癌免疫治疗疗效预测模型，该预测模型较单纯生物标志物有更高的疗效预测效能。

该研究结果显示，情绪压力的存在与NSCLC患者免疫治疗疗效更差显著相关，在未来的临床诊疗中，我们需要重视肿瘤患者情绪压力的筛查和管理。

既往临床前研究提示，神经内分泌调节机制或情绪压力影响免疫监视和抗肿瘤免疫应答。该研究探索性分析也发现，情绪压力组患者血清皮质醇升高与不良结局相关，即皮质醇水平越高，生存率或越低，提示神经内分泌调节在介导情绪压力与ICI治疗NSCLC效果之间存在潜在作用。

当代医学倡导多元化的生物-心理-社会医学模式，在临床诊疗过程中，肿瘤患者情绪压力的筛查与全程管理十分重要，情绪压力干预可能是提高肿瘤免疫治疗疗效的潜在策略。

该研究结果提示，情绪压力是影响免疫治疗疗效和患者生活质量的重要因素，临床需要重视患者情绪压力的管理，可通过药物或心理干预等，为肿瘤免疫联合治疗提供新策略。研究者已发起一项前瞻性多中心BRIO研究(NCT05979818)，旨在评价情绪压力药物干预联合免疫治疗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效及安全性，以期为提高肺癌免疫治疗疗效提供新的治疗方案。

研究者指出，情绪压力与肿瘤免疫治疗疗效之间是否存在普适性，仍有待更多临床研究验证。研究者也正在积极推进其在多瘤种中的研究，如STRESS-LUNG系列研究中的队列2是探索情绪压力与小细胞肺癌免疫治疗疗效的相关性，STRESS-ESCA研究旨在探索情绪压力与食管癌免疫治疗疗效的关系。STRESS-LUNG研究旨在了解情绪压力与肺癌治疗和进展的相关性，共包含4个队列，本次公布数据来源于STRESS-LUNG研究系列之一。STRESS-LUNG-3队列探索情绪压力与NSCLC新辅助免疫治疗疗效的关系，STRESS-LUNG-4队列关注情绪压力与早期肺癌发生发展及预后的关系。

(编译 张嘉佳)