郑州大学第一附属医院张毅教授等研究发现，PD-1可通过信号通路促进肿瘤浸润CD8阳性T细胞发生铁死亡，影响其抗肿瘤活性。（Immunity. 2024年8月22日在线版）

研究者发现，与外周循环中的CD8阳性T细胞相比，肿瘤微环境中CD8阳性T细胞的PC和PE水平明显更低。这一变化与PC和PE的合成酶，磷脂磷酸酶1（PLPP1）表达减少有关。而PLPP1表达下调会导致CD8阳性T细胞出现功能障碍。

研究者发现，肿瘤微环境中的程序性死亡受体-1（PD-1）信号可通过Akt-GATA1信号通路抑制肿瘤浸润CD8阳性T细胞中PLPP1的表达，促使CD8阳性T细胞发生铁死亡，进而削弱其抗肿瘤能力。

肿瘤微环境中，CD8阳性T细胞的激活、增殖和细胞因子分泌均受脂质代谢的影响。脂质代谢异常会影响CD8阳性T细胞的抗肿瘤活性。作为许多细胞类型中最丰富的代谢产物之一，磷脂在免疫应答中发挥着重要作用。尤其是磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE），它们不仅能抑制滤泡辅助T细胞的过度活化，还能增强CD8阳性T细胞的抗肿瘤功能。

在肿瘤微环境中，CD8阳性T细胞的磷脂代谢是否会出现异常？这些异常又能否影响CD8阳性T细胞的功能？背后是何机制？

为了观察肿瘤微环境中CD8阳性T细胞的磷脂代谢情况，研究者分析了五位肺癌患者的外周血单个核细胞和肿瘤组织样本。结果发现，患者肿瘤组织样本中的CD8阳性T细胞呈现出耗竭特征。

进一步的脂质代谢组学分析显示，磷脂在肿瘤内和循环中的CD8阳性T细胞之间存在差异。具体来说，与外周循环中的CD8阳性T细胞相比，肿瘤微环境中CD8阳性T细胞的PC和PE水平明显更低。

通过构建过继转移肿瘤小鼠模型以及基因集富集分析等一系列实验，研究者发现，造成以上现象的原因与PC和PE的催化合成酶PLPP1表达减少有关，且PLPP1的表达与T细胞活化和细胞毒性相关基因的表达呈正相关。

这些结果表明，肿瘤微环境中，CD8阳性T细胞出现磷脂代谢异常是PLPP1导致的，其表达减少会引发T细胞功能障碍。

利用PLPP1基因编辑小鼠，研究者发现，在肿瘤微环境中，PLPP1缺失的CD8阳性T细胞会表现出铁死亡特征（即这些T细胞中存在更高的活性氧水平和脂质过氧化），这种铁死亡会导致CD8阳性T细胞线粒体结构异常和功能障碍。

研究还发现，在PLPP1缺失的情况下，肿瘤微环境中累积的不饱和脂肪酸（如花生四烯酸和油酸）会进一步加剧CD8阳性T细胞的铁死亡。

机制上，肿瘤微环境中CD8阳性T细胞中的PLPP1表达受到抑制与PD-1信号通路有关。具体来说，PD-1信号通过Akt-GATA1通路（GATA1作为一种转录因子，能直接结合PLPP1的启动子区域）下调了PLPP1的表达，进而促使CD8阳性T细胞发生铁死亡，削弱了其抗肿瘤的能力。

利用抗PD-1单抗阻断PD-1信号通路，研究者发现，抗PD-1单抗可增加PLPP1的表达，并恢复CD8阳性T细胞的抗肿瘤功能。但对于本身已经缺失了PLPP1的CD8阳性T细胞来说，即使阻断了PD-1信号，也无法恢复这些细胞的抗肿瘤功能。

该研究发现，肿瘤微环境中，CD8阳性T细胞磷脂代谢异常影响了T细胞的抗肿瘤活性，这些异常与PD-1信号通路介导的PLPP1表达降低有关。未来提高PLPP1表达或可成为癌症治疗的新方向。 （编译 崔奕贝）