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‍‍澳大利亚Peter MacCallum癌症中心Solomon等报告的Ⅲ期临床研究显示，克唑替尼一线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌疗效优于培美曲塞联合铂类的一线标准化疗。（N Engl J Med. 2014;371:2167-77）

在ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者中，一线使用ALK抑制剂——克唑替尼对比化疗，两者的疗效优劣尚不明朗。

本试验为Ⅲ期开放性试验，主要为对比克唑替尼和化疗的疗效。入组了343例ALK阳性的非鳞癌患者，且既往没有接受过其他治疗。患者随机入组到口服克唑替尼组（250 mg 每日两次口服）和三周方案共六疗程静脉化疗组（培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或者卡铂 AUC 5-6）。化疗后疾病进展的患者在本试验中可交叉到克唑替尼治疗组。主要研究终点为由独立的影像学判定的无疾病进展时间。

结果显示，克唑替尼治疗获得的无疾病进展时间较化疗显著延长（中位PFS 10个月 vs 7.0个月（HR=0.45，95%CI 0.35-0.60，P<0.001< span="">）。两组客观缓解率分别为74%和45%（P<0.001< span="">）。中位生存期目前两组均未到达（HR=0.82，95%CI 0.,54 -1.26，P=0.36）。克唑替尼组1年生存率为84%，化疗组为79%。

克唑替尼组最常见的副作用为视觉障碍、腹泻、恶心、水肿。化疗组常见副作用为恶心、乏力、呕吐和食欲下降。相比化疗组，克唑替尼组肺癌相关症状减少更明显，生活治疗改善也更显著。

述评：

“现在开香槟庆祝还为时过早。”《新英格兰医学杂志》副主编Dan Longo教授如是说，同时他撰写的社评也表发在12月4日的杂志上，主要讨论针对特殊突变的靶向抗癌药物。

这些新型靶向药物是过去20年来肿瘤研究的伟大成果，也促使研究从抑制细胞生长的化合物的筛查转型到新型药物的研发，更关注细胞生物学和肿瘤基因学的探索。

“找到肿瘤的驱动基因并控制它”是目前新的治疗策略，也带领着肿瘤治疗的新动向。从伊马替尼（格列卫，诺华）治疗慢性髓细胞白血病开始，EGFR抑制剂、ALK抑制剂治疗肺癌，BRAF抑制剂治疗黑色素瘤，都属于针对驱动基因的治疗。

这些靶向药物都被誉为基因组医学的重大突破，但是在Longo的社评中，他对此仍持保留意见。

“这些靶向药物当然获得了巨大的疗效”，但是Longo也写到，“这些疗效都是可逆的。”“我们必须认识到这些药物都有一定的副作用，而且价格异常昂贵，到目前为止，还没有从靶向治疗中治愈的病例”，此时开始庆祝胜利还为时过早。

克唑替尼疗效优于化疗

目前报告的这项入组343例ALK阳性的非小细胞肺癌患者的Ⅲ期开放性临床试验发现，一线使用ALK抑制剂-克唑替尼（赛可瑞，辉瑞）治疗相比化疗（培美曲塞联合铂类）取得了更好的疗效。

克唑替尼组的客观缓解率达74%，明显优于化疗组的45%，同时克唑替尼组的中位无疾病进展时间也明显延长，达到10.9个月，化疗组只有7.0个月。两组的中位生存期还没有达到，但是一年生存率分别为84%（克唑替尼）和79%（化疗）。

这项研究，也被称为PROFILE 1014，是由澳大利亚墨尔本Peter MacCallum肿瘤中心的Ben Solomon 教授和来自香港中文大学的Tony Mok教授，联合其他各国研究者共同发起，由克唑替尼的制造商辉瑞公司治疗赞助的。

Longo称“研究者们的确证实了克唑替尼的疗效优于化疗”。同时他也写到“从既往2期试验的数据我们也可以推测到Ⅲ期试验会有这样的结果。”

但是仍有一些悬而未决的问题，包括：为什么仍有26%的患者对克唑替尼的治疗没有反应，为什么有些患者会出现耐药？

这是针对特殊突变的靶向药物风靡以来一直困扰我们的问题——靶向药物的疗效不能持久。

“治疗后几个月，肿瘤似乎能够适应驱动基因的阻断，通过扩增关键基因、转换信号通路和改变原有靶点等途径使药物失效，或者直接泵出药物，也可能存在其他耐药机制”。

“我们到达了游戏第一阶段的终点，接下来要开始研究对手的进攻和防御策略。我们与肿瘤博弈的最终结局取决于我们治疗策略的调整，包括多药物联合治疗、免疫治疗介入或新药物的参与”。‍‍

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