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‍‍克唑替尼是一种ALK基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂，同时也是另外一个癌基因受体酪氨酸激酶MET的抑制剂。许多个案报道发现，在非小细胞肺癌当中存在ROS1原癌基因染色体重排的形式时，它对于治疗性ROS1激酶抑制剂的效果非常敏感。那么克唑替尼是否不仅仅适用于ALK重排的患者，也适用于ROS1重排的患者呢？

美国麻省总医院Shaw等报告了一项Ⅰ期临床试验，该研究探讨了克唑替尼在进展期ROS1重排的非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效和安全性。（N Engl J Med. 2014371:1963-71）

该Ⅰ期临床试验扩张队列，纳入了50例证实了ROS1重排的进展期NSCLC患者，而实验室证实ROS1的方法为FISH法。患者采用的是标准方案的口服剂量，250 mg每日两次，评估药物的安全性、药代动力学及对于治疗的反应。而与ROS1基因融合的伴侣采用二代测序及RT-PCR方法证实。

结果显示，总体的客观缓解率为72%，其中3例完全缓解，33例部分缓解。中位缓解持续时间为17.6个月。中位的无疾病进展生存时间为19.2个月，其中25例（50%）目前仍然接受随访。在30例测试的肿瘤标本当中，研究人员发现了7个ROS1的融合伴侣：5个是已知的，而另外2个是新发现的。ROS1重排方式与临床反应无显著相关性。克唑替尼治疗的安全性与ALK基因重排NSCLC中是相似的。

克唑替尼耐药的问题也像许多靶向药物一样困扰着患者和临床医生，这一般是由于肿瘤产生的二次突变，隐藏了药物靶点从而使肿瘤逃逸药物的作用而形成的。而第二代的ALK酪氨酸激酶抑制剂正在研制和试验当中，这些ALK抑制剂同时也针对ROS1基因，所以未来是否第二代的ALK抑制剂可应用于ROS1重排的患者需要进一步的研究。

研究表明，克唑替尼对于ROS1重排的进展期非小细胞肺癌有显著的抗肿瘤作用。ROS1重排为克唑替尼提供了第二个有效治疗的患者亚群。（编译 王兴 审校 杨跃）

述评：

美国MD Anderson癌症中心Gold教授为克唑替尼治疗ROS1重排非小细胞肺癌的研究（N Engl J Med. 2014;371:1963-71）撰写了述评。（N Engl J Med. 2014;371:2030-1）

述评指出，肺癌是全世界癌症死亡的首要原因，对某些非小细胞肺癌患者，分子靶向治疗改变了治疗方式，并且改善了预后。对于EGFR基因突变或ALK基因重排的非小细胞肺癌患者，靶向治疗代表了标准治疗，与细胞毒药物相比不仅疗效好而且耐受性提高。这两种基因突变相对常见，在非小细胞肺癌患者中分别约占15%和5%。广泛的分析工作证实，在较小一部分NSCLC患者（约1%或2%）中发现了分子驱动。尽管发生率低，但由于肺癌的高发病率和预后显著改善的潜能，这种靶向治疗仍然能发挥重大作用。

大约1%到2%的NSCLC患者携带重组基因，与编码 ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶基因相关。与胰岛素受体及ALK结构同源的非突变型ROS1的作用目前知之甚少。ROS1是配体未知的受体酪氨酸激酶，染色体重排导致ROS1与多种不同结合体融合产生持续活化的蛋白激酶，激活MAP激酶、STAT3和磷酸肌酶 (PI3K) 旁路，包括细胞转化。除肺癌外，在恶性胶质瘤、肝胆管癌、胃癌等肿瘤中也发现了这种重排。在NSCLC中，ROS1重排多发生在比较年轻、腺癌、不吸烟的患者。在回顾性分析中，重排的患者其预后与其他患者相似。

麻省总医院Shaw等报告了克唑替尼治疗ROS1重排的非小细胞肺癌患者Ⅰ期研究的人群扩展部分的结果。克唑替尼是一种口服给药、ALK、 ROS1和MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂，对于ROS1重排的NSCLC患者效果显著，且副作用小。

在这项研究中，50例ROS1阳性的NSCLC患者每日两次口服克唑替尼250 mg，98%的患者通过FISH检测确定ROS1阳性，84%的患者既往接受过治疗。克唑替尼对这些患者非常有效，总缓解率72%，相比之下，既往接受细胞毒药物化疗缓解率还不到10%。中位缓解持续时间为17.6个月，60%的患者在随访中止时仍在服药，治疗1年后患者的生存率为85%。尽管缺乏对照，这些结果仍然显著优于标准治疗。

最常见的副作用包括视觉缺损(82%)、腹泻 (44%)、恶心 (40%)和水肿 (40%)。大多数副作用是1或2级，只有1例患者因副作用停止治疗，而且没有治疗相关的4或5级毒性反应。目前还没有充分的随访评估长期或累积的毒性，以明确大部分患者视觉障碍的自然病程。

在这项研究中，研究者采用靶向性二代测序技术和 RT-PCR 检测对 25例患者的ROS1重排进行定性。发现了 7 种不同的ROS1基因重排，其中 2 种为少见的类型（LIMA1和MSN）。虽然小样本不足以进行定性评估，但特定的融合基因与疗效之间无明显的相关性。

这些患者不可避免产生耐药性。研究者研究了ROS1阳性 NSCLC患者克唑替尼的耐药机制，包括继发性耐药突变或旁路激活。对 ALK 阳性的NSCLC患者，强效 ALK抑制剂对克唑替尼耐药肿瘤具有活性。一些第二代ALK抑制剂具有抗ROS1活性，需要进一步研究以确定它们对克唑替尼治疗后进展的 ROS1 阳性肿瘤是否有效。

目前，NSCLC 已经不再被视作单一疾病，而是具有不同临床特点和治疗策略的以分子定义的肿瘤集合体。随着越来越多靶点与临床相关，NSCLC 的全方位分子学特征显得至关重要

除针对 EGFR 突变和 ALK和 ROS1 阳性肿瘤的靶向药物试验，针对不常见的基因变异的研究也在进行中，包括 HER2 和 BRAF 突变、RET 重排和 FGFR 融合。由 Shaw 等人的试验证明，可以在 NSCLC 患者亚组中进行试验获得重大结果。

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