澳大利亚Peter MacCallum癌症中心Prudence Francis在会上报告了SOFT研究的最新结果，研究者和与会专家对该研究结果讨论后指出，这些研究结果正在改变激素受体（HR）阳性早期绝经前乳腺癌患者的辅助治疗策略。尽管长期以来，他莫昔芬已作为绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的标准治疗，但新的研究结果显示，联合卵巢功能抑制（OFS）后部分患者的获益更大。（摘要号S3-08）

加州大学旧金山分校Hope Rugo教授指出，这些研究结果正在改变HR阳性的绝经前的早期乳腺癌患者的辅助治疗策略。Rugo教授概括了几种不同的治疗方案后指出，对于未接受化疗、肿瘤低危、肿瘤较小、淋巴结阴性、组织学分级Ⅰ级、年龄较大但未绝经的乳腺癌患者，单用他莫昔芬治疗是合理的。

对于明确的肿瘤高危，特别是35岁以下患者，加用OFS可显著降低乳腺癌复发风险。相对于OFS联合他莫昔芬，OFS联合依西美坦治疗的获益更为显著。但两种方案具有不同的副作用，因此，在制定内分泌治疗方案时需要考虑此因素。

对于肿瘤中危者（可能肿瘤较小但淋巴结阳性者，或肿瘤较大但组织学分级较低者），加用OFS对部分患者是合理的，而对另一部分患者，单用他莫昔芬是合理的。

SOFT研究改变临床策略

该结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。研究者增加了前期公布的研究结果，即SOFT研究和TEXT研究（他莫昔芬和依西美坦研究）的联合分析结果，这些结果曾在去年的ASCO会议上公布并在《新英格兰医学杂志》上发表（2014;371:107-118）。

SOFT研究入组3066例绝经前乳腺癌患者，随机分为5年单用他莫昔芬组、OFS联合他莫昔芬组、OFS联合依西美坦（Aromasin，辉瑞制药）组。约半数患者术后接受辅助化疗。中位随访期为5.6年，主要研究终点为无病生存率。

研究中，大部分患者选择每月注射曲普瑞林实现卵巢功能抑制，另一部分患者选择手术（双侧卵巢切除术）或双侧卵巢照射。对于总体人群，三组患者的乳腺癌复发率无统计学差异；但部分亚组的差异具有统计学意义。

年轻女性（35岁以下）的差异最具统计学意义。350例（11.5%）患者中，94%的患者接受辅助化疗。这些患者中，单用他莫昔芬者的5年无乳腺癌率为67.7%，OFS联合他莫昔芬者为78.9%，OFS联合依西美坦者为83.4%。Francis教授以另外一种方式表述了这一结果，1/3单用他莫昔芬者5年内出现乳腺癌复发，相比之下，1/6OFS联合依西美坦者出现复发。

1084例化疗后未绝经者（化疗后卵巢仍有功能，由血清雌二醇水平决定）的差异同样具有统计学意义。这些患者的中位年龄为40岁。单用他莫昔芬者的5年无乳腺癌率为78%，OFS联合他莫昔芬者为82.5%，OFS联合依西美坦组为85.7%。Francis同样以另外一种方式表述了这一结果，相对于单用他莫昔芬者，OFS联合他莫昔芬可使相对复发风险降低22%，OFS联合依西美坦可使相对复发风险降低35%。两组的绝对获益分别为4.5%和7.7%。这就意味着100例OFS联合依西美坦者5年内出现复发病例较单用他莫昔芬者少7~8例。

相比之下，对949例未接受化疗者，加用OFS后无获益。这些患者的中位年龄为46岁，接近于自然绝经年龄。这些患者单用他莫昔芬同样可获得较好的疗效。

Francis教授指出，这些研究结果将改变临床实践。对于HR阳性的较年轻乳腺癌患者，应加强推荐联合OFS。会议总结上，Francis教授再次强调，她将直接推荐这些患者联合应用OFS，而不是与这些患者沟通后决定。对于具有较高复发风险、需接受辅助化疗，且化疗后未达到绝经的HR阳性的乳腺癌患者，医生可以跟患者沟通使用OFS联合芳香化酶抑制剂替代单用他莫昔芬。

然而，加用OFS会增加副作用。大部分已知的副作用为绝经期症状（潮热及盗汗）、性功能问题（性欲低下及阴道干涩）和抑郁（据报道发生率为50%）。研究者指出，OFS联合依西美坦的副作用大于OFS联合他莫昔芬，包括肌肉关节症状及对骨密度的影响。

对于辅助治疗的总结会议中，匹兹堡大学Nancy Davidson教授高度评价这些研究结果，并建议根据这些结果改变患者的临床治疗策略。Davidson教授表示同意Rugo的观点，并补充道，考虑加用OFS时，建议应用芳香化酶抑制剂替代他莫昔芬。

但Davidson教授和Rugo教授均强调这些研究结果尚不成熟，对于生存率研究终点的判断为时尚早。Davidson教授说道，中位随访期刚超过5年，在这一时间点上，95%的患者仍有较好的生存。

专家同意SOFT研究结果改变临床实践

会议期间，一些乳腺癌临床医生表示支持研究结果改变部分绝经前乳腺癌患者的临床实践。

麻省总医院癌症中心Beverley Moy教授评价表示，近年来，乳腺癌研究团体一直在等待OFS额外获益的研究数据。对于总体人群，获益的差异无统计学意义。但Moy教授高度评价对于化疗后未绝经者的显著获益，这些患者往往更年轻、肿瘤更具侵袭性。

绝对获益上，相对于单用他莫昔芬者，OFS联合依西美坦可使5年乳腺癌事件率降低7.7%。Moy教授表示这些研究数据可以改变部分乳腺癌患者的临床实践，但不得不平衡加用OFS的获益和显著增加的副作用。让绝经前患者突然达到绝经状态会导致很多副作用——潮热、性功能障碍、抑郁，以及应用芳香化酶抑制剂导致的关节疼痛和骨质疏松。不得不权衡风险和获益，这将面临更复杂的处境。年轻患者的肿瘤往往更具侵袭性，这些患者有了获益更大的治疗选择，但是这需要付出一定的代价。

Georgetown大学Lombardi癌症中心Claudine Isaacs教授指出，这些结果可改变临床实践。医生们目前正在斟酌新的研究结果，处理好伴随的副作用，使绝经前乳腺癌患者更好从OFS中获益。该研究结果最令人鼓舞的有两方面，即35岁以下的患者及化疗后未绝经患者的获益。对于目前的他莫昔芬标准治疗，加用OFS可使这些患者获得显著的获益。这些患者具有较高的复发风险，加用OFS可很大程度上改善预后。Isaacs教授认为，复发率上的获益足够改变当前的临床策略，无需等待更长时间随访后得到的生存获益数据，应和这些患者讨论新的治疗策略。

Clifford Hudis教授（纽约市MSK肿瘤中心乳腺癌内科主任）说道：“我认为这些结果导致了治疗标准的革命性变革，这将成为一个较长故事的结尾。”OFS获益的概念最先在1896年提出，当时一位来自苏格兰的外科医生证实，切除卵巢可使乳腺癌患者的肿瘤变小，他认为这是体内雌激素水平降低的结果。数十年过去了，这一过程可以通过他莫昔芬药物来实现。1995年，世界范围内达成共识—他莫昔芬可适用于绝经前患者。这就是辅助治疗标准的开始，而他莫昔芬治疗已作为绝经前乳腺癌患者的标准治疗。但是，一直存在这样一个假设，即切除卵巢或抑制卵巢功能导致的较低的雌激素水平可使传统的内分泌治疗（他莫昔芬或其他）获得更好的疗效，但历史上未得到相关的具有阳性结果的临床研究结果，同时，年轻患者应用OFS后的副作用是确实和长期存在的，这样就造成了乳腺癌治疗领域的僵局：这样做是对的，但证据不足、副作用明确。

目前，有两个临床研究可供参考：TEXT研究假定OFS是有效的，证实OFS联合依西美坦优于联合他莫昔芬。SOFT研究，基本复制了TEXT研究，并增加了第三个研究组—单用他莫昔芬组。今年早些时候，TEXT和SOFT研究的联合分析结果公布后，很多专家认为，希望等待并看到单用他莫昔芬组的结果，即本次会议上展示的SOFT研究的结果。

Hudis教授指出，OFS联合他莫昔芬有优于单用他莫昔芬的趋势，但其差异确无统计学意义。OFS联合依西美坦可显著提升获益幅度，证实了ASCO上公布的结果。因此，OFS联合依西美坦将成为具有高危复发风险的绝经前乳腺癌患者的标准治疗，但需对副作用进行权衡，使获益超过风险。

（编译 孙晓 审校 王永胜）