OFS试验的优势与不足：在他莫昔芬基础上增加OFS用于绝经前早期乳腺癌患者的治疗价值一直有待证明。此前OFS的试验由于纳入化疗导致绝经患者、HR状况不明或HR阴性患者以及缺少5年他莫昔芬对照组，一直未能提供有力的证据。通过合理的试验设计，SOFT试验成功地避免了以上不足。SOFT试验的随访分析仍在继续：研究者将进一步随访患者OS的结果；监测OFS联合治疗的远期不良反应；开展转化性研究，鉴别可自OFS中获益的特定人群，使OFS获益/风险更为合理。

SOFT试验的5年DFS（67%）和样本量设计基于年龄小于35岁乳腺癌患者。由于入组患者较试验设计的年龄更大、复发风险更低，导致DFS高于预期、此次分析的事件数统计学效力不足、OS分析不成熟（只有5%的死亡率），因此需要更长时间的随访。

SOFT研究数据深度分析：虽然他莫昔芬+OFS组与他莫昔芬单药组相比，总体人群的5年DFS并未表现出统计学优势，但多变量修正分析显示他莫昔芬+OFS联合治疗可以显著降低DFS风险（HR=0.78; 95% CI：0.62~0.98，P = 0.03）；按计划进行的亚组分析显示，HER2阳性乳腺癌患者自他莫昔芬+OFS联合治疗获益更大。

SOFT研究人群可以分为两类。第一类人群包括949例不需要化疗、仅需他莫昔芬辅助治疗的绝经前患者（绝大多数年龄>40岁、肿瘤较小、淋巴结阴性、低中组织学分级），目前的研究结果不支持联合OFS，因其1/3的事件数与乳腺癌无关、5年DFS超过95%。与之相反，第二类人群包括1084例化疗后仍未绝经的患者，由于复发风险较高（临床病理特征、中位年龄40岁），联合OFS可以显著降低其复发风险。

IBCSG 和U.S. Intergroup回顾性研究提示HR阳性的年轻患者（<35岁）复发风险高、预后差。SOFT试验中年轻患者的5年乳腺癌复发率在他莫昔芬单药组约为1/3、而在依西美坦+OFS组仅为1/6，为OFS在年轻患者的重要作用提供了进一步的证据

对比绝经后AI辅助试验数据：SOFT试验假设，他莫昔芬+OFS组较他莫昔芬单药组降低DFS相对风险25%、依西美坦+OFS组较他莫昔芬+OFS组进一步降低25%的DFS相对风险。SOFT试验多变量修正分析显示，他莫昔芬+OFS组较他莫昔芬单药组降低DFS相对风险22%（P=0.03）、降低乳腺癌复发相对风险25%；TEXT与SOFT试验联合分析显示，依西美坦+OFS组较他莫昔芬+OFS组进一步降低DFS相对风险28%、降低乳腺癌复发相对风险34%（P<0.001）。

与他莫昔芬单药组相比，他莫昔芬+OFS组的5年BCFI绝对获益在总体人群为2.0%、在复发风险较高的第二类人群达4.5%，依西美坦+OFS的5年BCFI绝对获益在总体人群为4.5%、在第二类人群达7.7%。

与改变临床实践的绝经后辅助AI对比他莫昔芬结果相比（ATAC/BIG1-98荟萃分析：BCFI绝对获益5年3.0%、10年3.9%），SOFT、TEXT试验OFS联合他莫昔芬或依西美坦的5年BCFI相对和绝对获益结果更胜一筹。

临床实践中OFS应用策略：尽管存在试验实施过程及随访时间较短的不足，SOFT、TEXT试验结果无疑可以改变临床实践：SOFT试验显示具有较高复发风险、化疗后未绝经患者，他莫昔芬+OFS可以改善预后（年轻患者获益更大）、依西美坦+OFS可进一步降低复发风险；TEXT/SOFT联合分析显示依西美坦+OFS疗效显著优于他莫昔芬+OFS。临床实践中OFS的使用和联合内分泌药物的选择（他莫昔芬、AI），应该综合考虑患者的复发风险、年龄、化疗后是否绝经、OFS的不良反应等因素，努力使个体患者的OFS获益超过不良反应。

�报QB�$GKP���si-font-family:Calibri; color:rgb(0,0,0); font-size:12px; mso-font-kerning:0; " >5年乳腺癌事件率降低7.7%。Moy教授表示这些研究数据可以改变部分乳腺癌患者的临床实践，但不得不平衡加用OFS的获益和显著增加的副作用。让绝经前患者突然达到绝经状态会导致很多副作用——潮热、性功能障碍、抑郁，以及应用芳香化酶抑制剂导致的关节疼痛和骨质疏松。不得不权衡风险和获益，这将面临更复杂的处境。年轻患者的肿瘤往往更具侵袭性，这些患者有了获益更大的治疗选择，但是这需要付出一定的代价。

Georgetown大学Lombardi癌症中心Claudine Isaacs教授指出，这些结果可改变临床实践。医生们目前正在斟酌新的研究结果，处理好伴随的副作用，使绝经前乳腺癌患者更好从OFS中获益。该研究结果最令人鼓舞的有两方面，即35岁以下的患者及化疗后未绝经患者的获益。对于目前的他莫昔芬标准治疗，加用OFS可使这些患者获得显著的获益。这些患者具有较高的复发风险，加用OFS可很大程度上改善预后。Isaacs教授认为，复发率上的获益足够改变当前的临床策略，无需等待更长时间随访后得到的生存获益数据，应和这些患者讨论新的治疗策略。

Clifford Hudis教授（纽约市MSK肿瘤中心乳腺癌内科主任）说道：“我认为这些结果导致了治疗标准的革命性变革，这将成为一个较长故事的结尾。”OFS获益的概念最先在1896年提出，当时一位来自苏格兰的外科医生证实，切除卵巢可使乳腺癌患者的肿瘤变小，他认为这是体内雌激素水平降低的结果。数十年过去了，这一过程可以通过他莫昔芬药物来实现。1995年，世界范围内达成共识—他莫昔芬可适用于绝经前患者。这就是辅助治疗标准的开始，而他莫昔芬治疗已作为绝经前乳腺癌患者的标准治疗。但是，一直存在这样一个假设，即切除卵巢或抑制卵巢功能导致的较低的雌激素水平可使传统的内分泌治疗（他莫昔芬或其他）获得更好的疗效，但历史上未得到相关的具有阳性结果的临床研究结果，同时，年轻患者应用OFS后的副作用是确实和长期存在的，这样就造成了乳腺癌治疗领域的僵局：这样做是对的，但证据不足、副作用明确。

目前，有两个临床研究可供参考：TEXT研究假定OFS是有效的，证实OFS联合依西美坦优于联合他莫昔芬。SOFT研究，基本复制了TEXT研究，并增加了第三个研究组—单用他莫昔芬组。今年早些时候，TEXT和SOFT研究的联合分析结果公布后，很多专家认为，希望等待并看到单用他莫昔芬组的结果，即本次会议上展示的SOFT研究的结果。

Hudis教授指出，OFS联合他莫昔芬有优于单用他莫昔芬的趋势，但其差异确无统计学意义。OFS联合依西美坦可显著提升获益幅度，证实了ASCO上公布的结果。因此，OFS联合依西美坦将成为具有高危复发风险的绝经前乳腺癌患者的标准治疗，但需对副作用进行权衡，使获益超过风险。

（编译 孙晓 审校 王永胜）