2015年ASCO会议上有研究显示，程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂Nivolumab(Opdivo，百时美施贵宝)对晚期肝细胞癌(HCC)具潜在疗效。(摘要号 LBA101)

该项Ⅰ/Ⅱ期临床研究(NCT01658878)旨在评估Nivolumab对HCC患者的安全性及初步疗效，入组41例经病理确诊、既往接受过治疗、Child-Pugh评分≤B7的晚期HCC患者。根据肝炎病毒感染情况分三组(无感染、HBV感染、HCV感染)，分别进行剂量爬坡。静脉给予Nivolumab 0.1～10 mg/kg，每2周一次，共2年。主要研究终点为安全性，次要终点为治疗反应率(改良的RECIST标准)、药代动力学及免疫原性。

受试者中35例Child-Pugh评分为5分、6例为6分;ECOG PS评分为0分者26例、1分者15例;其中77%曾用过索拉非尼。截至报道时仍有18例接受治疗，其余23例因疾病进展(17例)、完全缓解(2例)、药物相关不良反应(2例)、非药物相关不良反应(2例)而终止治疗。

在可评估疗效的39例中，2例(5%)完全缓解，7例(18%)部分缓解，18例(46%)疾病稳定，其中4例的缓解持续时间超过12个月，最长疾病稳定持续时间为17个月。6个月总生存率为72%，12个月总生存率为62%。

共29例发生药物相关不良反应(AE)，3/4级AE发生率为19%，其中发生率>5%的3/4级AE为天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(12%)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(10%)和脂肪酶升高(5%)，但未伴随明显临床症状。剂量爬坡过程中，未发现最大耐受剂量，也未发现肝炎病毒感染者在治疗后出现感染加重或病毒复燃。

(编译 周尘飞 审校 张俊)

上海交通大学医学院附属瑞金医院 张俊教授述评：

肝细胞癌是常见且致死性高的恶性肿瘤;晚期肝癌患者疗效不佳，亟需新的治疗策略。免疫治疗在肝细胞癌中以往较多的基础及临床前研究。包括肝脏本身的免疫耐受状态、肝炎病毒感染后肝内免疫抑制环境的产生、肝癌微环境中免疫抑制因素的存在等，均为免疫治疗在肝癌中的应用提供了理论基础。

PD-1抑制剂Nivolumab用于晚期肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果令人振奋，初步证实了Nivolumab及免疫治疗在晚期肝癌中的应用前景。总体客观反应率超过20%，12个月总体生存率达62%。对比索拉非尼在Ⅲ期临床研究中的客观反应率则为2%，12个月总体生存率为44%。该研究中大多数患者曾接受过索拉非尼治疗，提示Nivolumab对于索拉非尼耐药的患者仍有效。

需要注意的是，该研究只是一项旨在评估安全性的早期临床研究，入组样本量较少，入组者Child-Pugh评分及体力评分较好，均可能导致选择偏倚;仍需通过多中心随机对照研究进行证实。此外，HBV或HCV感染是否可能导致肿瘤微环境及机体免疫反应的差异、对Nivolumab的疗效有何影响?如何富集潜在获益人群等问题，需进一步明确。