美国东部肿瘤合作组(ECOG)开展的E1199试验证实，紫杉类药物是治疗乳腺癌的重要药物。该试验既往的研究结果确立了两种紫杉类药物的重要应用方案，即AC方案序贯使用紫杉类药物时，紫杉醇应采用周疗(P1)，而多西他赛应采用3周疗法(D3)。尽管该结论依据E1199试验的次要分析结果得出，但是该结果非常好，NCCN指南据此将P1作为辅助化疗的优选方案。然而，新近发表的E1199试验长期数据引起一些重要的争议。(J Clin Oncol. 2015年6月15日在线版)

AC方案是序贯P1好还是序贯D3好?

现在，研究者推荐P1方案可能在治疗三阴性乳腺癌方面发挥特殊作用。经过12年的随访，证据仍继续表明对许多可手术的乳腺癌患者，4周期AC序贯紫杉醇(P1)化疗比序贯多西他赛(D3)疗效更好。来自纽约州阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Joseph博士在文中写道，探索性分析显示P1方案在治疗三阴性乳腺癌方面有“实质性获益”。

但是，来自马德里康普顿斯大学的Miguel Martin和Sara López-Tarruella博士在同期配发的述评中对此持反对意见。述评专家认为仅仅根据E1199试验数据，尚不能得出确切的结论支持在某一特定亚组人群(如三阴性乳腺癌患者)中一种紫衫类方案优于另外一种。在当前个体化治疗时代，鉴别出能从特别方案获益的亚组患者是一个重要目标，但从一个回顾性的亚组分析中得出有关三阴性乳腺癌的新证据并不可靠。总之，述评专家认为研究者所得出的结论超出了试验的能力范围，他们也强调有关含紫杉类辅助化疗方案的最佳选择还有许多没有解决的问题。

那么研究者和述评专家对哪些问题达成一致意见呢?最重要的是，他们一致认为紫杉类药物仍是长期持续有效的。

E1199试验入选了4954例Ⅱ～Ⅲ期女性乳腺癌患者，给予4周期AC治疗后采用2×2析因设计随机分组，分别给予紫杉醇周疗或多西他赛3周疗法4。主要研究终点为由风险比(HR)显示的无病生存(DFS)率。

经过中位12.1年的随访，目前分析发现，与当时标准的紫杉醇3周治疗组比较，DFS显著改善及OS临界改善只发生在P1组(HR=0.84，P=0.011;HR=0.87，P=0.09)和D3组(HR=0.79，P=0.001;HR=0.86，P=0.054)。对乳腺癌亚组进行的探索性分析发现，对于三阴性乳腺癌，只有P1组在DFS和OS方面均有获益(HR=0.69，P=0.010;HR=0.69，P=0.019)，而D3组并没有获益。

研究者在文中提出，与原来的大约5年的随访结果相比，至少长达10年的随访结果显示P1组总体上持续获益，但远期获益减少。来自匹兹堡大学癌症研究所的Nancy E. Davidson博士表示，早期女性乳腺癌患者在总体上已经取得非常好的疗效，E1199试验的长期随访结果对此也予以证实，同时未发现新的安全性问题及不良事件。就其个人而言，该试验的长期随访结果仅仅是确认了每周紫杉醇方案、或者潜在的多西他赛3周方案。

在2008年发表的最初结果中，研究者报告了预选设定的次要研究结果，4周期每3周一次的AC后，与序贯4周期紫杉醇(175 mg/m2)3周方案比较，序贯连续12周紫杉醇(80 mg/m2)周疗能显著提高DFS(HR=0.79，P=0.006)和OS(HR=0.76，P=0.01)。

总体来说，E1199新的结果表明，随着时间的推移，P1方案的疗效仅有较少的降低。

P1疗效降低的原因何在?

述评专家质疑E1199长期随访结果中的疗效降低是真实的或者只是假象。

E1199及其他试验中观察到的紫杉醇周疗随着时间推移疗效降低数据应谨慎解读和接受，在该试验中多西他赛3周方案并未观察到类似的疗效降低。另外3项紫杉类辅助治疗试验(US Oncology 9735、GEICAM 9906、BCIRG 001)的长期随访(7～10年)结果显示，与早期分析结果相比，紫杉类的获益并未降低。因此，含紫杉类辅助治疗方案在所有乳腺癌患者中的疗效是否会随时间推移而降低，目前仍不清楚。

述评专家认为，紫杉醇周疗方案随着时间推移而出现疗效的降低，可能归因于临床对乳腺癌理解的转变：乳腺癌是多种不同的疾病，而不是一种可以通过单一标准方案进行治疗的疾病。如果这是真实的，紫杉醇周疗和多西他赛可能具有肿瘤亚型特异性。医生通常认为“两种紫杉类药物具有相似的作用机制”的观点针对乳腺癌亚型目标人群而言可能是不正确的。

(编译 王春建 审校 王永胜)