一项新的系统性回顾和荟萃分析发现，目前的证据不足以证实泌尿系生物标志物在膀胱癌诊断方面可以替代传统的标准检查方法，这挫败了人们对无创获得的泌尿系生物标志物能够替代膀胱镜检查的希望。(Ann Intern Med. 2015年10月27日在线版)

研究的主要结果

该荟萃分析共纳入57项研究，涵盖了五种美国FDA批准的用于膀胱癌诊断或复发监测的生物标志物，包括定性或定量检测的核基质蛋白22(NMP22)、定性或定量检测的膀胱肿瘤抗原(BTA)、荧光原位杂交(FISH)、荧光免疫组化ImmunoCyt和Cxbladder。每一种都通过膀胱镜检查和病理检查来评估结果。

该研究的主要作者、美国俄勒冈州健康与科学大学的Roger Chou表示：“这些生物标志物的敏感性和特异性都不达标，即使联合使用生物标志物和尿细胞学检查，仍有10%的肿瘤无法被检出。所获似然比均提示这些标志物都不够强大，它们的阳性预测值或阴性预测值结果都不足以证实膀胱癌”

在接受这些生物标志物检查前，患者患有膀胱癌的似然比为5%(通过患者的症状、年龄和危险因素等综合判断)，如果结果阳性，似然比被提高到14%~21%;如果结果是阴性，似然比被下降到1.5%~2.5%。假设患者在接受检查前患有膀胱癌的似然比为20%，如果结果是阳性的，似然比会被提高到39%~56%;如果结果是阴性的，似然比会被降低到6.8%~11%。这意味着，有10%的阴性结果患者存在膀胱癌。鉴于许多临床医生都认为该比例太高，因此目前还不能放弃膀胱镜检查。

这些生物标志物对膀胱癌诊断的敏感性为57%~82%;特异性为74%~88%。随着肿瘤分级分期的增加敏感性会提高。对于部分生物标志物，其对于初次诊断膀胱癌的敏感性高于复发诊断。Chou说道，在一种生物标志物可以完全替代标准的诊疗手段之前，他希望其敏感性和特异性都能超过90%，理想状态下应该接近100%，尤其是敏感性。

膀胱镜的重要性暂不可替代

Chou认为，因为生物标志物检测结果为阳性的患者下一步应该接受膀胱镜检查，所以生物标志物筛查无法降低膀胱镜检查的必要性。此外，他们发现半数检测结果阳性患者的膀胱镜检查为阴性，即使在膀胱癌的高危人群中也是如此。

费城Fox Chase癌症中心的Phillip H. Abbosh和Elizabeth R. Plimack认为，从性价比的角度考虑，即使对于浅表性膀胱癌患者，单纯膀胱镜检查也是最具性价比的。他们也提到，膀胱镜检查漏检时，生物标志物同样也会漏检。

Plimack表示：“如果尿液检查就可以诊断新发或复发的浅表性膀胱癌，并且有助于部分消极患者豁免膀胱镜检查，那么确实可以降低费用。此外，许多患者都不愿意接受那些会带来不适、泌尿系统感染、尿道狭窄、有时需要住院的检查操作。但在目前状态下，生物标志物的检查并不能帮助临床医生免掉那些检查。

标志物未来的发展会更好

在头对头的研究中，定量的NMP22和定性的BTA在检测精度上类似。其他生物标志物很少有头对头研究来比较。因此，Chou建议泌尿系生物标志物可以作为膀胱癌高复发风险患者的一种辅助监测手段。即使膀胱镜检查结果是阴性的，当尿细胞学检查结果模棱两可时，生物标志物的检测结果仍可提供参考。

关于生物标志物是否可以用来预测膀胱癌不同治疗手段的疗效差异，可用于预测预后或者预测复发，尚需开展多项研究予以探索。

Plimack介绍，将来还会有更好的生物标志物，整合了纤维母细胞生长因子受体3(FGFR3)热点突变(大部分浅表性膀胱癌均存在)的研究正在进行，这一生物标志物即检测FGFR3的突变，也检测CpG甲基化岛，可以检测不止一种类型的肿瘤特异性改变(如免疫组化加上点突变或mRNA突变)，也许可以提高检出的敏感性，同时不降低特异性。

(编译 汤星星 审校 张宁)