对于霍奇金淋巴瘤患者来说，长期幸存与治愈除了取决于治疗费用，还有一个很显著的因素。2015年早些时候，荷兰癌症研究所的研究者称：霍奇金淋巴瘤患者随着幸存时间延长，其发生心血管疾病的风险也增加。最近，该研究组的最新研究成果显示，生存40年以上的霍奇金淋巴瘤患者中，继发癌症的累积发生率为48.5%。(N Engl J Med. 2015, 373: 2499-2511.)

此研究的第一作者Michael Schaapveld表示：“伴随着20世纪90年代对霍奇金淋巴瘤治疗的进步，我们希望看到患者在获得长期生存的同时降低其继发恶性肿瘤的发生率。不幸的是，结果并非如此”。

曼彻斯特大学的John Radford与Dana-Farber癌症研究所的Dan L. Longo在同期述评中指出：“从这些数据可清晰地看出——放射治疗和包含烷化剂化疗的应用会增加患者继发癌症的远期发生率”。

研究数据提示继发癌症风险高

为了分析继发癌症的发生情况，该研究入组3905例于1965~2000年接受治疗的荷兰霍奇金淋巴瘤患者。患者确诊时的年龄为15~50岁，治疗后幸存时间至少5年。从病例资料中获取的患者继发癌症信息包括诊断日期、形态学特征和治疗情况;此外，患者信息也来自于发送到全科手里的调查问卷与荷兰癌症登记处的记录。

幸存的患者中，男性为2207例，女性为1698例;约50%的患者在1989~2000年接受过治疗，约30%的患者在1977~1988年接受过治疗，20%的患者在1965~1976年接受过治疗。27%的患者仅接受放射治疗，12%的患者仅接受化疗，61%的患者接受放疗联合化疗。患者开始接受治疗的中位年龄为28.6岁，中位随访时间为19.1年，27.5%的患者随访时间至少25年。

随访期间，在幸存的908例患者中诊断出1055个继发癌症病灶，此发生率为正常人群的4.6倍。在随访30年时，患者继发癌症的累积发生率为33.2%，同期普通人群的发生率为9.6%;在随访40年时，患者继发癌症的累积发生率为48.5%，同期普通人群的发生率为19.0%。

继发肿瘤前三位依次为乳腺癌、肺癌和胃肠道肿瘤。随访30年，患者乳腺癌的累积发生率为16.6%，下呼吸道肿瘤的为7.1%，胃肠道肿瘤的为7.0%，非霍奇金淋巴瘤的为3.7%。在所有霍奇金淋巴瘤患者(男性与女性)中，继发乳腺癌患者占20.4%;但是在女性患者中，继发乳腺癌患者占40.5%。1965~1976年、1977~1988年和1989~2000年三个时间段内继发癌症的累积发生率并无显著差异。

Schaapveld等总结：“霍奇金淋巴瘤幸存者40年后的继发癌症风险仍很高。尽管治疗方法有所进步，现今治疗与既往治疗相比，霍奇金淋巴瘤患者继发实体瘤的风险并不更低”。

治疗方法虽有改进，但继发癌症风险居高

针对霍奇金淋巴瘤患者治疗方法的改进问题，Schaapveld表示：“从20世纪80年代中期到90年代初期，大多数患者接受大范围的放射治疗，许多患者接受膈下治疗。在90年代中期，我们缩小了治疗野，仅照射患病的淋巴结区域。”但此项举措并未改善患者的长期生存获益。接受膈上放疗患者的继发癌症风险为普通人群的6.3倍;未接受膈上放疗患者的继发癌症风险为普通人群的2.1倍。相似的结果也见于接受膈下放疗的患者。

但是仍存在一些较有希望的迹象：接受小范围放疗(如，膈上区域不包括腋窝的放疗)患者与接受较大范围化疗的患者相比，继发癌症风险会降低27%。与此相似，如果接受更多的减少放射强度的放疗与减少放疗区域的放疗，患者继发乳腺癌风险会降低63%。

不幸的是，从20世纪90年代开始，继发乳腺癌风险就未曾低于过去二十年的结果。Schaapveld认为：治疗中并未完全采用更加现代化的放疗技术，甚至化疗方案的改变可能均会导致这种后果。由于许多女性更年期提前，Schaapveld等降低了烷化剂的剂量以保留患者的生育能力;但是，因为烷化剂抑制卵巢功能可能有利于降低乳腺癌的发生率，随着低剂量烷化剂的应用，此种作用也随之消失。即使这些解释完全可信，但仍然存在另一种可能性。即，即便小剂量放疗与小野放疗与继发癌症风险相关，评估现代放疗技术治疗患者的继发癌症风险更为重要。

研究结果具有显著临床实践意义

这些观察结果如何被应用到霍奇金淋巴瘤长期生存患者的临床管理中去?

Schaapveld等表示：“在荷兰，我们已经建立了幸存者诊所，以筛查继发癌症患者。除此以外，当发现一例新的患者时，我们通过评价患者的放疗受益情况来平衡患者复发的风险。首先，我们需要尽可能地降低霍奇金淋巴瘤的复发风险，其次，我们需要权衡治疗的度，以尽量降低患者的继发癌症风险。

该研究的各位评论专家同意上述观点。他们认为，应该为目前的霍奇金淋巴瘤幸存者提供有关风险的信息，筛查相关指标，毫不迟疑地对任何出现的症状进行认真的检查，以规范继发癌症的诊断。

对于未来的新发患者，尤其是预后最不好的患者，迫切地需要通过设计、评估与实施个性化的治疗策略，确定最大毒性剂量，使预后最差的患者群能够从强化治疗中获益。整个肿瘤学学科都有责任共同实现这些目标。

因为只有这样做，影响霍奇金淋巴瘤幸存者治疗后长期生存与生活质量的继发癌症的发生率才会被降低。Schaapveld介绍，2005年以后，放射治疗只照射相关淋巴结，照射的剂量也降低了很多。他热切希望这些进步能使患者受益，但这需要等待15~20年后进行结果评价。除此以外，当发现一例新患者时，医生需要评价患者的放疗受益情况以平衡其复发风险。

(编译 刘科宇 审校 邱林)