化疗所致恶心呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV)可显著影响患者的生活质量。CINV可影响患者化疗的依从性，甚至影响患者的治疗决策。化疗药物可根据其致吐性风险的高低分为四个等级(轻微<10%，低度10%~30%，中度31%~90%，高度>90%)。除化疗药物致吐性外，治疗相关的其他因素(如药物的输注途径、剂量、化疗周期数、单药或联合化疗等)以及患者相关因素(如性别、年龄、酒精摄入及焦虑)均可影响呕吐的发生。

尽管在过去的二十年间，CINV的控制取得了显著进展，然而恶心和呕吐仍然是接受中高度致吐风险化疗的患者需面对的重要问题。90年代初，止吐药物包括糖皮质激素，其中以地塞米松最为常用，很快5-HT3受体拮抗剂的加入使CINV的控制得到了显著提高。此外，近期的国际指南如MASCC/ESMO、ASCO、NCCN等推荐在5-HT3受体拮抗剂的基础上联用NK-1受体拮抗剂用于控制高致吐风险化疗或多柔比星+环磷酰胺(AC方案)化疗所致急性期及延迟期恶心呕吐反应。

NK-1受体拮抗剂通过阻断脑干呕吐中枢P物质的结合从而抑制呕吐反射。阿瑞吡坦(口服的NK-1受体拮抗剂)及福沙吡坦(阿瑞吡坦的前体药物)已被批准用于预防中高度致吐风险化疗所致恶心呕吐，而其他NK-1受体拮抗剂，如卡索吡坦、劳拉吡坦、奈妥吡坦等目前正在进行大量的Ⅲ期临床试验。本篇综述将对阿瑞吡坦及福沙吡坦在重要临床研究中的疗效及安全性进行回顾。(Oncologist. 2015;20(4):450-8.)

作者于Pubmed上检索了2003年至2014年3月19日期间发表的相关临床研究。早期临床研究数据显示，在5-HT3受体拮抗剂及地塞米松基础上联用阿瑞吡坦或福沙吡坦可提高急性期及延迟期CINV的控制率，同时在调整了阿瑞吡坦及地塞米松相互作用后，确立了阿瑞吡坦与标准止吐治疗联用时的最佳推荐剂量。

阿瑞吡坦/福沙吡坦相关疗效性及安全性临床研究

多日剂量研究 阿瑞吡坦及福沙吡坦的疗效性及安全性在几个重要的预防高致吐风险化疗所致恶心呕吐的临床研究中进行了评估。Van Belle等人的多中心随机双盲安慰剂对照临床研究纳入了177例接受顺铂化疗的肿瘤患者，入组的患者分为三组：a)化疗前静注福沙吡坦及地塞米松，化疗第2~5天口服阿瑞吡坦;b)化疗前静注福沙吡坦及地塞米松，化疗第2~5天口服安慰剂;c)化疗前静注5-HT3受体拮抗剂及地塞米松，化疗后第2~5天口服安慰剂。研究结果显示，在急性期5-HT3受体拮抗剂组无呕吐发生率较其他两组更高(83% vs 44%、36%)。然而第2~5天，福沙吡坦组，无论延迟期使用的是阿瑞吡坦还是安慰剂，其无呕吐发生率均高于5-HT3受体拮抗剂组，该研究提示阿瑞吡坦及福沙吡坦较5-HT3受体拮抗剂可更好地控制延迟期CINV，且研究中阿瑞吡坦及福沙吡坦的患者耐受性良好，无治疗相关不良反应发生。

随后，由Hesketh及PoliBigelli等人进行的两项阿瑞吡坦多中心随机安慰剂对照Ⅲ期临床研究于2003年发表，两项研究结果均显示阿瑞吡坦组患者完全缓解率在化疗第1~5天均显著高于对照组，这些研究结果也促使了阿瑞吡坦的批准上市。研究中阿瑞吡坦所致不良反应与标准治疗组相似，仅在一项研究中阿瑞吡坦组的无力/乏力的发生率稍高(17% vs. 10%)。

另一项随机双盲平行对照研究中评估了在标准止吐治疗基础上联用阿瑞吡坦预防顺铂所致恶心呕吐的疗效及安全性，结果显示阿瑞吡坦组各期别的完全缓解率均显著高于对照组，研究中两组间发生率有差异的不良反应主要包括胃炎(4.9% vs.1.2%)、周围水肿(0.4% vs.3.7%)以及泌尿系统感染(3.7% vs.0.8%)。

一项评估阿瑞吡坦预防中致吐风险化疗所致恶心呕吐的多中心临床研究结果显示，无论患者使用的是否为AC方案化疗，阿瑞吡坦组的无呕吐发生率(76.2% vs. 62.1%;P<0.001)及完全缓解率(68.7% vs.56.3%;P<0.001)均显著高于对照组，且无论性别、年龄及种族差异，阿瑞吡坦预防CINV的疗效均高于标准止吐治疗。

另一项双盲平行对照研究评估了阿瑞吡坦预防乳腺癌患者AC方案化疗所致恶心呕吐的疗效，结果显示阿瑞吡坦组完全缓解率显著高于对照组(50.8% vs.42.5%;P=0.015)，且研究中阿瑞吡坦的耐受性良好。

近期的一项多中心双盲平行对照研究中，入组的患者均为接受AC方案化疗的乳腺癌患者，在使用相同急性期预防止吐药物(口服阿瑞吡坦125 mg，静注帕洛诺司琼0.25 mg及地塞米松8 mg)的前提下，阿瑞吡坦80 mg每天1次与地塞米松4 mg每天两次预防延迟期恶心呕吐的疗效相当(完全缓解率：79.5% vs. 79.5%;无呕吐发生率：89.2% vs. 91.6%;无恶心发生率：43.9% vs. 49.1%)。

单日口服剂量研究 尽管目前阿瑞吡坦预防CINV推荐的为3日疗法，然而一些研究证实口服阿瑞吡坦单日疗法也同样可有效预防急性期及延迟期CINV。一项包含41例患者接受环磷酰胺±多柔比星化疗的研究结果显示，单日剂量阿瑞吡坦(285 mg)联合帕洛诺司琼及地塞米松可有效预防急性期及延迟期CINV。另一项研究对比了单日剂量阿瑞吡坦(125 mg)及3日剂量阿瑞吡坦的止吐疗效，结果显示二者疗效相当。药理学试验显示口服125 mg阿瑞吡坦与静注福沙吡坦115 mg呈生物学等效性，而口服165 mg阿瑞吡坦与静注150 mg福沙吡坦呈生物学等效性。

单日静注剂量研究 单日静注福沙吡坦同样可有效预防急性期及延迟期CINV。一项纳入了2247例接受顺铂化疗患者的随机双盲研究显示，单日静注福沙吡坦150 mg联合昂丹司琼及地塞米松预防CINV的疗效不劣效于阿瑞吡坦三日标准止吐方案，其中福沙吡坦组整体期及延迟期完全缓解率为71.9%及74.3%，而阿瑞吡坦组整体期及延迟期完全缓解率为72.3%及74.2%。在高致吐风险CINV研究中，福沙吡坦组整体期完全缓解率显著高于对照组(64% vs. 47%，P=0.0015)。研究结论提示，在5-HT3受体拮抗剂及地塞米松的基础上联用福沙吡坦可有效提高止吐疗效且与3日剂量阿瑞吡坦疗效相当。

多周期化疗研究 止吐药物多周期疗效研究较少，有两项研究评估了阿瑞吡坦预防多周期顺铂化疗所致恶心呕吐的疗效。第一项研究是一项双盲安慰剂对照平行分组研究，随机纳入了202例患者接受共6周期化疗。结果显示，加入阿瑞吡坦后CINV预防疗效显著提高，且疗效在第1~6周期维持恒定，1~6周期患者完全缓解率为64%~59%，而对照组止吐疗效则下降明显，由第1周期的49%下降至第6周期的34%，P<0.05。第二项评估阿瑞吡坦多周期止吐疗效的研究，共纳入了Ⅲ期临床试验中的1099例接受5周期化疗的患者。研究结果显示，阿瑞吡坦预防CINV的疗效在各化疗周期持续优于标准止吐治疗(各周期中P值均≤0.006)，阿瑞吡坦组各周期完全缓解率基本相当，提示阿瑞吡坦在多周期化疗中止吐疗效恒定，同时阿瑞吡坦在重复使用时耐受性也很好。

不良反应 一项纳入17个NK-1受体拮抗剂临床研究的系统性回顾分析显示，在标准止吐治疗中加入NK-1受体拮抗剂后，乏力、呃逆发生率升高而便秘发生率降低具有统计学显著差异，然而却并无明显临床差异。3日剂量的阿瑞吡坦及单日剂量福沙吡坦耐受性均良好且不良反应基本相似，仅福沙吡坦注射部位副反应(2.2% vs. 0.4%)及血栓静脉炎(0.8% vs. 0.1%，P=0.005)的发生风险高于阿瑞吡坦。

特殊人群 轻至中度肝肾功能损害患者不需要调整NK-1受体拮抗剂剂量。阿瑞吡坦剂量也不需要根据性别、年龄、种族或体重指数调整。然而，阿瑞吡坦在儿童中的研究数据目前甚少。一项在44例接受顺铂化疗的日本肿瘤患者中进行的阿瑞吡坦血浆药代动力学研究显示，阿瑞吡坦的血浆浓度与性别及年龄无关，而另一项更大样本的包含315例日本肿瘤患者的研究显示，年龄对阿瑞吡坦的口服清除率有轻度影响。对比健康人群及肾功能不全、肾衰竭或血透患者，单剂量阿瑞吡坦的药代动力学并无影响，而一项Meta分析也显示阿瑞吡坦的止吐疗效并不因患者年龄而改变。近期的一项Ⅲ期双盲安慰剂对照研究，纳入了接受中高度致吐风险化疗的302例儿童及青少年患者。结果显示，阿瑞吡坦组急性期、延迟期及整体期完全缓解率均高于昂丹司琼±地塞米松组(66.4% vs. 52.0%，50.7% vs. 26.0%，40.1% vs. 20.0%，P值均<0.025)。两组间不良反应发生率基本相当。

阿瑞吡坦用于大剂量化疗及外周造血干细胞移植 造血干细胞移植前的处理药物可能会影响阿瑞吡坦的药代动力学。环磷酰胺作为造血干细胞移植前常用的处理药物，可诱导CYP3A活性，后者可促进阿瑞吡坦的代谢。一项在造血干细胞移植化放疗处理前使用阿瑞吡坦或安慰剂的随机药代动力学研究显示，14例接受环磷酰胺化疗的患者阿瑞吡坦吸收率良好且并未影响环磷酰胺的代谢。同样，阿瑞吡坦也并不影响多发性骨髓瘤患者造血干细胞移植前使用的大剂量美法仑代谢。另一项研究也显示阿瑞吡坦联合帕洛诺司琼及地塞米松可有效安全地预防大剂量BEAM方案(卡莫斯汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑)化疗所致恶心呕吐反应。此外，大剂量阿糖胞苷化疗前使用阿瑞吡坦对外周造血干细胞的募集影响甚微。

药物相互作用 阿瑞吡坦主要由肝酶CYP3A4代谢，因此有效的CYP3A4抑制剂可增加阿瑞吡坦暴露剂量，而有效的CYP3A4诱导剂则可降低阿瑞吡坦暴露剂量。而阿瑞吡坦则相互矛盾地既是CYP3A4的诱导剂又是其中度抑制剂。总而言之，当阿瑞吡坦与其他由CYP酶代谢的药物同时使用时可能会发生药物相互作用。然而，不少临床研究显示，阿瑞吡坦相关的药物相互作用很少且并无临床影响，重度不良反应发生率也无显著差异。阿瑞吡坦对一些化疗药物，包括环磷酰胺、多西他赛及长春瑞滨的曲线下面积影响甚微。但阿瑞吡坦可影响糖皮质激素的曲线下面积，如地塞米松剂量增加2.2倍，口服甲强龙剂量增加2.5倍，因此这些药物在联合阿瑞吡坦使用时需剂量减半。然而，阿瑞吡坦并不改变非霍奇金淋巴瘤患者R-CHOP方案化疗时泼尼松的药代动力学。此外，阿瑞吡坦还可降低避孕药的曲线下面积。

目前指南推荐 所有临床实践指南目前均推荐阿瑞吡坦联合5-HT3受体拮抗剂及地塞米松预防高致吐风险化疗所致恶心呕吐。不少临床研究已证实遵循指南用药可显著提高CINV的控制率。

总结 近十年来随着NK-1受体拮抗剂的问世，止吐治疗有了飞速发展。大量临床研究已证实，在标准止吐治疗5-HT3受体拮抗剂及地塞米松基础上加用阿瑞吡坦或福沙吡坦可显著提高中高度致吐风险化疗所致恶心呕吐的预防疗效。阿瑞吡坦的止吐疗效在多周期化疗中仍保持恒定，大量的临床数据使各指南已明确阿瑞吡坦及福沙吡坦作为标准止吐药物在止吐治疗中的地位。

(编译 周婷 审校 于世英)

各指南的止吐预防用药推荐如下表：