英国研究者发现，与异质性较小的乳腺癌相比，具有多样和复杂微环境组织学分级高的乳腺癌患者可能预后更差。（PLOS Med.2016年2月16日在线版）

借用生态学家分析自然界生态多样性的方法，研究者发现，具有多样细胞的乳腺癌患者10年生存率明显降低。

在体积大和预后较差基因突变的肿瘤中，细胞差异的影响会放大，这也表明这项技术与已经成熟的检测方法相结合可以确定哪些妇女最具风险。

伦敦癌症研究所乳腺癌Now Roby Robins研究中心的Rachael Natrajan表示：“我们知道肿瘤细胞之间的基因差异与更强的侵袭性有关，该研究的新结果也显示出肿瘤微环境中细胞的差异性也可导致侵袭性乳腺癌。我们新的检查方法和基因改变结合实际上可以为单基因学信息提供另外的预后信息，也为新的诊断标志物的开发开辟了新的道路。”

伦敦肿瘤研究所的首席高管Paul Workman评论指出：“这一发现给予我们很重要的启发，我们应经常牢记肿瘤细胞并不是孤立的发展和生长，也是一个包括正常人细胞的复杂的生态系统。为了更好地了解这些生态系统，我们旨在建立诊断、检测和治疗肿瘤的新方案。”

借用生态学的工具

为探索乳腺肿瘤的复杂性，研究者开发了肿瘤生态差异指数（EDI），这是一种三维微环境差异的定量检测方法，可以与生态学统计工具自动组织影像分析相结合。

这项分析的焦点是肿瘤细胞、免疫系统淋巴细胞及间质细胞的多样性和空间可变性，在一项回顾性研究中纳入510例未治疗的原发乳腺癌患者，这些患者也参加了乳腺癌国际组织分子分类研究（METABRIC）。

为检测EDI的应用性，研究者将该研究结果与无病生存、已知的基因突变、基因拷贝和表达图谱进行了比较。

来自METABRIC研究的516例患者信息作为确认对照。对于两组患者，来自单个冰冻肿瘤的上中下部分取材可以代表肿瘤的形态学表型。

在检测组，最高生态差异评分5分的3级乳腺癌患者与其他肿瘤相比，疾病特异性生存风险明显增加，风险比为2.01（P=0.0026）。在确认组中，风险比为2.24（P=0.025）。

两组总的结果显示，高EDI评分在3级肿瘤中占17.3%，10年疾病特异性生存率为51%，而其他3级肿瘤患者10年疾病特异性生存率为70%（P＜0.001）。EDI评分在1~2级的肿瘤中与预后无关。

多变量分析纳入淋巴结状态、肿瘤大小和雌激素状态，显示EDI评分在3级乳腺癌患者中是一个独立的生存预测指标，在检测组风险比为1.74（P=0.019），在确认组中为2.27（P=0.029）。而且，直径超过5cm和具有高EDI评分患者的5年生存率为16%，而在低EDI评分且体积大的肿瘤中，5年生存率为50%。

EDI与TP53突变状态结合后预后价值增加。高EDI评分和TP53突变的3级肿瘤患者的10年生存率为35%。与其他3级肿瘤患者相比预后更差。

EDI评分与4q14和5q13染色体区域特异性基因的缺失相结合也可将组织学3级的肿瘤患者分成较差预后亚组，独立于淋巴结状态和肿瘤大小。

需要更大群体确认

伦敦肿瘤研究所肿瘤演变中心研究组组长Yinyin Yuan评论表示：尽管这项研究令人兴奋，但目前仍然仅是一项科学发现，仍然需要在更多的群体中确证这项研究并确定其能进入临床。基本上，这项研究能够给予人们新的关于肿瘤进展的知识，因此在已了解的乳腺癌基础上，有可能设计出更为精准的乳腺癌预后图谱。尽管知道异质性肿瘤细胞是个坏消息，但由于对治疗的不同反应，也使环境的异质性变得极为重要。想像一下，加拉帕戈斯群岛不同的环境创造了不同的物种，所以环境实际上促使生态系统的发展。

研究者认为这可能在肿瘤中发生，但这也是第一次用真实的数据、在真实的人类肿瘤测量中得到的结果。尽管还需要进一步的研究，Yuan希望这项发现能为乳腺癌的治疗提供新的治疗方式。

她指出：“一种可能是，可以靶向作用于肿瘤的环境而不是肿瘤本身，其中一项优势就是不必接受细胞毒药物治疗，可能比当前治疗的不良反应更小。”

     （编译 杨德宏）