PD-1抗体免疫治疗对晚期黑色素瘤的治疗产生了变革性的影响，并被用于越来越多的肿瘤。但仍有60%~70%的黑色素瘤对PD-1抗体治疗耐药，这就迫切需要甄别出哪些患者对PD-1抗体治疗是敏感的，从而最终提高治疗缓解率。（自ASCO Post）

加州大学的Hugo等入组黑色素瘤患者，探索在PD-1抗体治疗前基因突变及其表达对肿瘤治疗疗效的影响及对生存获益的预测作用。

文章的主要作者、美国加州大学的Roger Lo介绍：根据肿瘤是否对治疗有反应将患者分为两组；通过检测基因突变率和（或）基因表达水平，研究两组患者治疗前的肿瘤标本是否有某些基因存在“开启”或“关闭”状态。

一旦观察到治疗反应组及治疗无反应组之间基因组表达水平存在差异，研究者就能推断出这些基因可能参与耐药的生物过程，这种PD-1抗体耐药相关基因的表达模式在其他常见肿瘤（如肺癌、结肠癌、肾癌和胰腺癌）中也可以发现。

肿瘤原发耐药表现出转录特征（被称为IPRES，或原发PD-1抗体耐药），表明有多个基因同时上调，这包括间质转化、细胞粘附、细胞外基质重构、血管生成和伤口修复相关调节基因。值得注意的是，有丝分裂源活化蛋白激酶（MAPK）靶向治疗（MAPK抑制剂）在黑色素瘤治疗中有相似的特点，这表明MAPK抑制剂非基因性耐药模式可介导PD-1抗体治疗的交叉耐药。

研究者还发现接受PD-1抗体治疗的肿瘤患者如有较多的突变则生存期更长，对治疗有反应患者有更多的DNA修复基因BRCA2突变。此外，抑制晚期黑色素瘤BRAF突变的小分子靶向治疗可以在肿瘤中产生与PD-1治疗耐药相似的变化。

这些发现表明，尽管BRAF抑制剂与PD-1抑制剂联合治疗更可能改善患者生存，但进一步的研究需要考虑BRAF靶向治疗对免疫微环境的改变。

研究者希望这些发现能够解释：对于该类治疗，为何不同的患者会有不同的治疗反应以及不同获益程度。Lo等计划设计预测指标以帮助临床医师选择适合接受PD-1治疗的患者。

（编译 鄢谢桥 审校 盛锡楠）