近期一项临床前研究显示，被加上一段改造的“开关受体”（switch receptor）后，二代CAR-T细胞可阻断PD-1介导的免疫抑制，这种免疫疗法在实体瘤动物模型中显示有效。（Cancer Res. 2016年3月15日在线版）

美国宾州大学佩雷尔曼医学院的Edmund Moon表示：“许多肿瘤至今仍然缺乏最优的治疗方案，带来巨大的疾病负担。实体肿瘤尤为明显。但免疫治疗能通过刺激机体自身免疫系统来对抗肿瘤，已展现出了巨大的应用前景，CAR-T细胞治疗在血液肿瘤方面取得的疗效即为重要的实例。” 

研究者们在拓展CAR-T细胞治疗实体肿瘤的研究领域已做出大量尝试，与血液系统肿瘤相比，CAR-T细胞治疗在实体肿瘤中的最大挑战就是这些T细胞必须应对更恶劣的肿瘤微环境（TME）。

目前，众多相关研究的目标就是要探究哪种方法可以让CAR-T细胞克服实体肿瘤微环境的主要防御机制，即能够关闭T细胞（关闭检查点抑制性受体，IR）。而本研究关注的特定IR即为PD-1。

美国FDA批准的药物Pembrolizumab（Keytruda）和Nivolumab（Opdivo）就是瞄准了T细胞中表达的PD-1，这两种药物通过阻止大多数肿瘤细胞PD-1与PD-L1的结合，抑制免疫抑制性信号传导，进而发挥抗肿瘤作用。尽管上述IR抑制剂在黑色素瘤、肺癌和其他恶性肿瘤中有不俗的表现，但因为部分实体肿瘤缺乏足够数量的肿瘤活性免疫细胞，所以上述药物的疗效可能并不乐观，提示需要寻找新的途径。

Moon等利用人体T细胞培养出了二代CAR-T细胞，不但能靶向肿瘤细胞表面的特定蛋白，如CD19、间皮素或PSCA，且利用特殊病毒载体技术将一段转基因“开关受体”（PD1CD28）插入CAR-T细胞内。

PD1CD28开关受体的合成基于两种蛋白的结合部分：一种是PD1蛋白表面（胞外）部分，藉此识别肿瘤细胞上的PD-L1蛋白；另一种是CD28蛋白的细胞信号传导部分（跨膜部和胞内部）。CD28是T细胞内自然表达的一类能促进免疫活性和增强免疫细胞增殖能力的分子蛋白。

实验证明，CAR-T细胞经改造后，其中的PD1CD28开关受体确实能够将PD-L1诱导的免疫抑制信号转化为免疫刺激信号，进而杀死肿瘤细胞。在随后的前列腺癌或间皮瘤荷瘤小鼠模型中，研究者比较了PD1CD28 CAR-T细胞疗法与Pembrolizumab联合CAR T细胞疗法（不含开关受体）的肿瘤杀灭能力，结果发现PD1CD28 CAR-T细胞疗法表现出了更强的抗肿瘤能力。

研究者们还进一步证明，与缺乏开关受体的CAR-T细胞相比，PD1CD28 CAR-T细胞的增殖能力和肿瘤细胞杀灭能力均被大幅提升，并据此推测这些因素或许就与小鼠体内实体肿瘤的缩小有关。

Moon表示：“我们研究所选的一些肿瘤极具侵袭性，且对常规治疗方法已耐受。所以当看到PD1CD28 CAR-T细胞在该类肿瘤中疗效较好且提高了小鼠生存率时，我们很是惊喜。另外，我们发现其他基于PD1的转基因受体不但并没有增强CAR-T细胞的能力，甚至在一些实验项目中比常规CAR-T细胞表现得更糟。”

研究者最后总结：随着其他免疫疗法联合T细胞疗法相关研究的深入，以及对如何提高实体肿瘤中T细胞功能研究的加深，他们对CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中能取得跟在血液系统肿瘤中一样疗效的前景充满了信心。 

（编译 丁小倩）