美国M.D.安德森癌症中心的Guo Chen等报告的一项研究显示，对于BRAF抑制剂（BRAFi）难治的晚期黑色素例患者而言，基线促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路变异与BRAFi耐药后接受达拉菲尼联合曲美替尼（CombiDT）治疗的疗效无关。CombiDT治疗临床获益局限或归因于MAPK通路的抑制失败。另外，循环BRAF V600可能是一个潜在的疗效预测因子。（JAMA Oncol. 2016年4月28日在线版）

与初治患者的疗效相比，CombiDT方案在BRAFi治疗失败的晚期黑色素瘤患者中只有15%的临床获益率，因此确认这部分人群的相关耐药机制对临床管理和合理的治疗很重要。

为了确定从CombiDT方案中获益的BRAFi耐药型晚期黑色素瘤患者，研究者于2012年9月至2014年10月入组相关患者开展了这项单中心、单臂、开放性Ⅱ期临床研究。入组标准包括：BRAF V600突变型晚期黑色素瘤，之前接受过BRAFi单药治疗，有可测量病灶（RECIST 1.1版）以及有可活检的组织。

患者持续接受达拉菲尼（150 mg，每日两次）联合曲美替尼（2 mg/d），直至疾病进展或不能耐受。所有患者基线均接受组织活检，在治疗过程中或进展后获得活检样本。研究者对组织标本进行全基因组测序、BRAF剪接的聚合酶链反应逆转录分析、RNA测序及免疫组化分析，同时进行外周血BRAF V600检测。

主要研究终点是总体反应率（ORR），次要终点是无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。

结果显示：该研究共筛查28例患者，其中入组23例，可评效患者中确认的ORR为10%，疾病控制率（DCR）为45%，中位PFS为13周。临床获益与之前BRAFi治疗时间＞6个月有关（≤6个月的DCR：73% vs 11%，P = 0.02），也与第1周期第8天循环血中BRAF V600E水平下降有关（未下降的DCR：75% vs 18%，P =0 .02），而与治疗前MAPK通路突变或活化无关。治疗过程中，活检组织标本的检测证实CombiDT方案并不能在多数患者中明显抑制MAPK通路或免疫浸润。

（编译 陈含笑 审校 斯璐）