Neosphere研究5年的生存结果显示，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向新辅助治疗在带来病理学完全缓解（pCR）率提升之外还有可能带来远期生存获益。（Lancet Oncol. 2016年5月11日在线版）

Neosphere是一项开放、多中心、随机对照临床研究。该研究入组417例未经治疗的局部晚期、炎性以及T2期、T3期的HER2阳性乳腺癌患者。研究者将患者按1︰1︰1︰1的比例随机分为四组，分别接受4个周期的新辅助治疗，包括：A组（曲妥珠单抗8 mg/kg负荷剂量，随后3周6 mg/kg；多西他赛每三周75 mg/m2，如耐药，从第2个周期开始增加到100 mg/m2），B组（帕妥珠单抗840 mg负荷剂量，随后每三周420 mg；曲妥珠单抗及多西他赛），C组（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗），D组（帕妥珠单抗+多西他赛）。

术后所有患者接受3个周期的FEC方案（氟尿嘧啶600 mg/m2，表柔比星90 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2）辅助化疗（C组在FEC之前接受4周期多西他赛化疗），四组患者均接受曲妥珠单抗治疗一年（每3周6 mg/kg一次，共17个周期）。主要观察终点为pCR，次要观察终点为意向治疗人群的5年无进展生存期（PFS）和手术患者的无病生存期（DFS）。

2012年该研究报道的pCR结果显示，双靶向治疗组pCR率显著高于其他组（A组29%，B组45.8%，C组16.8%，D组24%）。2013年FDA和欧盟相继根据该研究结果加速批准了帕妥珠单抗新辅助治疗的适应证。

此次该研究报道了其5年随访结果。5年PFS率分别为A组81%，B组86%，C组73%，D组73%。B组对A组的风险比为0.69，C组对A组的风险比为1.25，D组对B组的风险比为2.05。四组的DFS率分别为A组81%，B组84%，C组80%，D组75%，趋势与PFS相似。所有获得pCR患者的PFS优于未获得pCR患者（85% vs 76%；HR=0.54，95CI 0.29~1.00）。

新辅助及辅助治疗阶段各组之间的不良反应基本类似。最多见的3级以上不良反应包括中性粒细胞减少、发热性粒细胞减少和白细胞减少。各组发生一种以上严重不良反应的例数接近。

研究者认为尽管该研究5年PFS和DFS置信区间很大且有重叠，但至少印证了前期的pCR研究结果，提示新辅助帕妥珠单抗和曲妥珠单抗、多西他赛联用可带来生存获益。另外，结果显示在早期HER2阳性乳腺癌中，pCR可以预测远期生存。

（编译 杨后圃 审校 王殊）

北京大学人民医院 王殊教授述评：

Neosphere研究是乳腺癌新辅助治疗领域非常重要的一个研究。FDA依据该研究的pCR结果批准了帕妥珠单抗的新辅助治疗适应证。FDA之所以采用加速审批模式批准该药，是期望新辅助研究中pCR的提高可以带来生存获益，加速审批模式可以使患者提早受益，但要求在辅助治疗中验证其有效性。

同样以双靶向治疗为研究目标的NeoALTTO和ALTTO试验显示，尽管在新辅助治疗中联合拉帕替尼和曲妥珠单抗可以大幅提高pCR率，但双靶向治疗并未带来远期生存的获益。尽管随后的meta分析显示pCR率仍然是预测远期生存的重要指标，但尚不能将其作为生存的替代指标。

Neosphere研究随访结果显示双靶向治疗组的5年PFS和DFS在数值上高于其他组别，但并无统计学差异，只能认为存在生存获益趋势。另外，该研究为Ⅱ期新辅助研究，生存分析的统计效率不足。综上所述，该结果仅能作为一种现象来看待，并不能作为改变临床实践的证据。