2016年8月9日，JMIT研究于《Journal of Clinical Oncology》杂志在线发表。JMIT研究比较了培美曲塞联合吉非替尼与吉非替尼单药治疗表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变东亚晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效，联合治疗使EGFR敏感突变NSCLC疾病进展风险下降32%,中位无进展生存期（PFS）延长近5个月。这是第一项在EGFR突变人群中进行的、比较单药培美曲塞联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与标准TKI单药治疗的前瞻性随机对照研究。研究提示培美曲塞与吉非替尼在体内存在协同作用，使EGFR敏感突变NSCLC一线治疗有更好的应答，成为延缓TKI耐药的一种治疗选择，可能有望改变EGFR敏感突变NSCLC今后的临床实践。

对于EGFR敏感突变晚期NSCLC，延缓和克服耐药已经成为临床迫切需要解决的问题。研究者在了解肿瘤时空异质性，肿瘤与宿主、微环境相互影响的复杂性的同时，还需要与肿瘤进化进行赛跑，在发生耐药与克服耐药中进行博弈。针对肿瘤这个复杂的生态系统，单一的治疗手段难以克敌制胜时，不同作用机理的治疗手段联合使用必然成为更理想的治疗选择。而且在与肿瘤的博弈中，与其被动地等待耐药后再寻找治疗的对策，不如主动出击，防止耐药的发生。TKI使EGFR敏感突变NSCLC患者的PFS延长到8~10个月，OS达30个月，在此基础上联合化疗能否锦上添花,为EGFR突变NSCLC建立一种新的治疗模式一直是研究者探索的问题。基础研究发现：在EGFR敏感细胞中培美曲塞联合TKI发挥协同作用，FASTACT-2研究中TKI联合化疗使NSCLC获得临床获益，NEJ005研究中化疗联合TKI同步较序贯治疗更胜一筹，这些为在EGFR敏感突变NSCLC中开展化疗联合TKI治疗提供了理论依据。

JMIT研究以延缓EGFR敏感突变患者对TKI发生耐药的临床问题为切入点，规避了TKI与铂类联合存在拮抗作用的风险，探讨TKI与培美曲塞同步治疗能否延长EGFR突变的东亚晚期NSCLC患者PFS。研究发现：吉非替尼+培美曲塞（G+P）联合治疗能够显著延长PFS，降低疾病进展风险。PFS的亚组分析显示：包括常见EGFR突变亚型亚组（19、21外显子突变）在内，几乎所有亚组都一致地显示了G+P组的PFS获益，并且联合治疗并没有明显增加不良反应的发生，化疗联合TKI已然成为EGFR敏感突变NSCLC患者充满前景的治疗选择。我们也期待JMIT研究OS的最终结果和正在进行的同步联合治疗对比TKI单药靶向治疗的Ⅲ期临床研究（NEJ009）的结果能否证实化疗联合TKI治疗的临床获益。

但是化疗联合TKI治疗这把钥匙也不能解开EGFR敏感突变NSCLC发生耐药的所有问题。延缓耐药的选择也多种多样，JO25567研究探索了TKI治疗联合抗血管治疗对EGFR敏感突变NSCLC的疗效，贝伐珠单抗+厄洛替尼（A+T）治疗模式的PFS为16.0个月。A+T与化疗联合TKI治疗EGFR敏感突变NSCLC获得相似的PFS，而两项研究都为Ⅱ期研究，两项研究都未获得OS数据，联合治疗在EGFR敏感突变NSCLC一线治疗中的地位仍有待Ⅲ期研究的证实。针对TKI常见获得性耐药，第三代TKI一线治疗EGFR突变NSCLC已经使PFS达到19.3个月，与第三代TKI相比联合治疗的优势何在？第三代TKI、A+T治疗，化疗联合TKI是否分别存在适合的人群？第三代TKI一线治疗的PFS已经近20个月，在此基础上联合抗血管治疗或者化疗是否会更好？另外从肿瘤全程管理的角度考虑，将有效的药物联合使用，用于初始治疗，是否会使后续治疗选择陷入困境，使耐药机制更加复杂，也是未来需要探索的问题。

针对肿瘤的异质性和复杂性，联合治疗将成为肿瘤治疗中的翘楚。JMIT研究探索了联合治疗策略在NSCLC中的应用。治疗使敏感肿瘤细胞分泌蛋白改变耐药细胞的生物学行为促进耐药发生的研究提示目前我们也只窥见NSCLC联合治疗之冰山一角，联合治疗对肿瘤中各种成分的影响，不同药物联合的内在机制，适合人群，适合的时间，理想的剂量等诸多问题仍有待揭示。

吉林省肿瘤医院  程颖