日前，PD-1抑制剂Nivolumab生产厂家宣布，该药作为非小细胞肺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究CheckMate-026研究宣告失败，未达主要研究终点无进展生存。消息宣布当天，该公司股价直线暴跌，单日跌幅16%，三天后继续下跌至60美元附近，短短几日跌幅接近20%。

Nivolumab是近年来肿瘤免疫治疗领域的新星，这次试验失败带来资产市场过激反应。

CheckMate-026研究是一项开放标签随机对照Ⅲ期临床研究，探讨Nivolumab单药用于NSCLC一线治疗疗效，用一线化疗为对照。因此前有研究提示PD-L1阳性患者获益显著，因此该研究入组时即进行免疫组化检查，不过该研究将PD-L1阳性界值定为5%。入组541例患者，分别给予Nivolumab （3 mg/kg iv q2w）或铂类为主一线化疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性反应或完成6周期治疗，主要研究终点为无进展生存。

结果显示，未达到这一主要研究终点，Nivolumab一线治疗晚期NSCLC，未显示出优于传统化疗的无进展生存方面的优势。要想获得超越铂类为主化疗的一线治疗疗效，筛选免疫治疗优势患者是必要的。或许PD-L1阳性的界值定得有问题，KEYNOTE 024研究定的PD-L1阳性 ≥50%，6月份该研究已由独立数据监测委员会建议终止，因其在PD-L1高表达患者中已达到了主要研究终点无进展生存和次要终点总生存，Pembrolizumab与一线化疗相比胜出。

选择PD-L1阳性患者可能是PD-1抑制剂一线治疗NSCLC的主要策略，似乎KEYNOTE 024研究定的界值更合理，但PD-L1的特异性并不强，有些PD-L1阳性患者对免疫治疗反应并不好，而有些阴性患者可从免疫治疗中获益。

除了筛选PD-L1阳性患者，联合治疗或许也是策略之一，未来研究方向如何，包括很多研究都不再将总生存作为主要研究终点，而是将无进展生存作为主要研究终点。但无进展生存曲线在评价疗效上也不甚理想，中位PFS有效性难反映获益程度。

    （编译 王祥瑞）

Nivolumab发展历程：

2014年9月，Nivolumab在美国和欧洲监管层取得突破

2014年10月，Ⅱ期单臂研究CheckMate -063研究客观缓解率和预期生存数据公布，该研究入组接受过至少两种以上系统治疗但疾病仍继续进展的晚期NSCLC。

2014年11月，Ⅲ期双盲研究CheckMate -066研究生存数据公布，该研究研究初治BRAF V600野生型，不可切除的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者。

2014年12月，Ⅰb期剂量爬坡研究CheckMate -039研究总体缓解率初步阳性结果公布，该研究入组复发和难治性霍奇金淋巴瘤。

2014年12月22日，获美国FDA批准用于其他治疗无效的无法切除或转移性黑色素瘤。

2015年3月4日，获美国FDA批准用于铂类基础化疗中或化疗后疾病进展的晚期鳞状NSCLC。

2015年10月1日，获美国FDA批准与Ipilimumab联合，治疗无法切除或转移性BRAF V600野生型的黑色素瘤。

2015年10月9日，美国FDA扩大Nivolumab治疗NSCLC适应证，批准其用于铂类基础化疗中或化疗后疾病进展的晚期NSCLC。

2015年11月23日，美国FDA批准Nivolumab治疗经过其他治疗后的晚期肾细胞癌。

2016年1月23日，美国FDA扩大Nivolumab联合Ipilimumab治疗黑色素瘤适应证，批准两者联合用于无法切除或转移性黑色素瘤，不考虑BRAF V600状态。

2016年5月17日，美国FDA批准Nivolumab用于自体造血肝细胞移植+ Brentuximab vedotin治疗后疾病复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤。