美国加州大学洛杉矶分校综合癌症中心Finn报告的一项Ⅲ期临床研究（PALOMA-2试验）表明，口服CDK4/6抑制剂Palbociclib联合来曲唑一线治疗激素受体（HR）阳性HER2阴性晚期乳腺癌可显著改善患者无进展生存期（PFS）。（N Engl J Med. 2016, 375: 1925-1936）

联合治疗显著延长PFS

研究比较了Palbociclib联合来曲唑与来曲唑单药治疗绝经后乳腺癌的疗效。研究将入组患者以2︰1比例随机分配，给予口服Palbociclib 125 mg，qd，每4周为1个周期（连续口服三周，休1周），或口服安慰剂。所有患者均接受来曲唑2.5 mg，qd治疗（连续治疗）。Palbociclib联合来曲唑治疗组（444例）患者的中位年龄为62岁，单独来曲唑治疗组（222例）为61岁。所有患者中，48.6%的患者存在内脏转移，62.8%的患者既往接受过全身治疗，37.2%的患者为首次诊断的晚期乳腺癌患者。值得注意的是，56.3%的患者接受过辅助内分泌治疗（如来曲唑）。治疗期间，Palbociclib联合来曲唑治疗组的10例（2.3%）患者死亡，来曲唑治疗组的4例（1.8%）死亡。

结果显示，Palbociclib与来曲唑联合治疗组的中位PFS长达24.8个月，显著优于来曲唑单药治疗组的14.5个月（HR=0.58，P<0.001）。

之前报道的Ⅱ期临床研究结果与最近报道的Ⅲ期临床研究结果相似，Palbociclib联合来曲唑组的中位PFS是20.2个月，而单独来曲唑治疗组为10.2个月。

联合治疗不良反应增多

虽然在来曲唑基础上加用Palbociclib可以延长患者PFS，但也增加了不良反应的发生率。其中3~4级中性粒细胞减少（66.4% vs. 1.4%）以及3~4级白细胞减少（24.8% vs. 0）的发生率显著增加。另外，Palbociclib联合来曲唑治疗组和来曲唑单药治疗组分别有9.7%和5.9%的患者因不良反应而永久停药。

应用Palbociclib联合来曲唑治疗的另一个顾虑是经济问题。Palbociclib费用较高。美国FDA目前批准Palbociclib联合来曲唑用于晚期乳腺癌的一线治疗，Palbociclib联合氟维司群用于二线治疗。

该研究结果提供了HR阳性乳腺癌新的治疗方案，临床医生将面临如何选择临床治疗方案的难题。内分泌治疗，如来曲唑单药治疗，是长期的标准治疗。目前Palbociclib是唯一被美国FDA批准上市的CDK4/6抑制剂。Johns Hopkins大学Kimmel综合癌症中心的Wolff认为，目前CKD4/6抑制剂联合内分泌治疗可明确作为HR阳性晚期乳腺癌新的治疗标准。除Palbociclib外，CDK4/6抑制剂还包括一些正在进行临床研究的药物，如Ribociclib和Abemaciclib。

临床选择存在分歧

对于HR阳性HER2阴性的转移性乳腺癌，哪些患者应该首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为一线治疗？哪些患者应该首选单独内分泌治疗作为一线治疗？

Finn表示，Palbociclib联合内分泌治疗应广泛用于乳腺癌患者，PALOMA-2研究的所有亚组中联合治疗组的患者均有获益。他还指出，目前尚无明确的生物标志物可有效预测Palbociclib的疗效。虽然也有一些患者能从单独的内分泌治疗中获益，但尚无有效的方法甄别这部分患者。

也有部分肿瘤学专家持不同的观点。Wolff认为，医生和患者应根据实际情况共同作出治疗决策，不一定必须使用CDK4/6抑制剂治疗。由于CDK4/6抑制剂在许多国家没有上市，或是经济负担严重而不能被用于临床。虽然不良反应比较轻微，但毕竟也存在一定风险。Wolff认为，CDK4/6抑制剂的最佳使用时机尚不明确。医生并不知道CDK4/6抑制剂初始使用和延迟使用在疗效、生活质量以及最终的总生存期方面的差异。

但是，Wolff认为有些患者可以考虑延迟使用CDK4/6抑制剂治疗。对于首次出现复发的无症状且肿瘤体积比较小（如病变仅局限于骨头，并且病灶数目少）的患者，术后无疾病生存期（DFS）比较长，可以考虑单纯内分泌治疗；而对于部分内分泌治疗敏感的患者，可能单纯内分泌治疗就能快速起效；那些既往内分泌治疗获益少，或疾病进展快的患者，则需要在内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂靶向治疗。在2015年NCCN年会上，也有学者提出，进行一线内分泌治疗的HR阳性乳腺癌患者均应该联合Palbociclib治疗。

美国Vanderbilt-Ingram癌症中心Mayer认为，对要求保留生活质量、不能接受频繁但必要的血常规检查（因为CDK4/6抑制剂可能存在严重的白细胞减少不良反应）和想避免Palbociclib胃肠道反应的患者，可以考虑单独的内分泌治疗。

在最近的欧洲ESMO年会上，另一种CDK4/6抑制剂Ribociclib的研究者对CDK4/6抑制剂的未来持乐观态度。美国M.D. Anderson癌症中心Hortobagyi表示，因为Palbociclib和Ribociclib在转移性乳腺癌领域产生有史以来最大的获益，所以具有改变治疗标准的意义。在ESMO大会上还报道了MONALEESA-2临床研究的中期结果，显示Ribociclib具有与Palbociclib相似程度的获益。

Hortobagyi认为，尽管对于无症状的HR阳性转移性乳腺癌，尤其是有合并症的患者，可以考虑单独的内分泌治疗，但是并不具有循征医学证据的推荐。对于HR阳性转移性乳腺癌，如果想获得最大程度的治疗获益，建议一线治疗首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。

北京大学肿瘤医院 邸立军教授述评：

对于HR阳性HER2阴性的晚期乳腺癌患者，过去芳香化酶抑制剂一直是标准的一线内分泌治疗方案。CDK4/6抑制剂是一种与内分泌治疗联合应用的新型靶向治疗药物。由于联合治疗方案能够显著延长PFS，患者获益明显，2015年美国FDA快速批准了第一个CDK4/6抑制剂Palbociclib上市。2016年《NCCN乳腺癌临床实践指南》已经将Palbociclib联合来曲唑作为绝经后HR阳性乳腺癌的一线内分泌治疗选择之一。但CDK4/6抑制剂的联合应用也相应地增加了毒性，增加了随访周期以及医疗费用等问题，在临床实践中要根据患者实际情况权衡利弊。

研究者认为，适合一线内分泌治疗的患者，如果无症状且仅存在局限的骨转移或淋巴结转移（瘤负荷较低），无病生存时间较长，疾病进展缓慢的患者，或者患者年龄较大，伴随疾病多的患者可以选择单纯内分泌治疗；如果存在多个病灶的转移，或内脏转移（瘤负荷较大），既往内分泌获益较少者，多建议优选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，以期获得更大获益，但同时要注意监测毒性。