纪念斯隆凯特琳癌症中心的José Baselga等报告的一项Ⅲ期研究显示，在绝经后内分泌治疗抵抗的、激素受体阳性和HER2阴性晚期乳腺癌患者中，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂Buparlisib联合氟维司群内分泌治疗有效。选择更多种类的PI3K抑制剂，如α-特异性抑制剂，可进一步提高其在这一人群中的有效性和获益情况。由于该联合治疗方案的毒性作用，没有再开展进一步的研究。（Lancet Oncol. 2017年5月30日在线版）

PI3K通路活性是激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗抵抗的一个标志。该项Ⅲ期研究评估了Buparlisib联合氟维司群在晚期乳腺癌患者中的有效性，也评估了作为临床获益标志物的PI3K通路活性状态。

BELLE-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的、多中心研究。入组标准为：组织学证实的绝经后的18岁或以上、激素受体阳性、HER2阴性、不可手术的局部进展或转移性、在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后进展、既往最多接受过一线化疗的乳腺癌患者。研究者按照1︰1的比例将患者分配在第1周期的第15天开始口服Buparlisib（100 mg，qd）或相匹配的安慰剂组，联合肌注氟维司群（500 mg，第1周期的第1天和第15天；在随后28天一个周期的第1天继续使用）。研究使用有效的交互应答技术将患者进行随机分配；这些随机数字与不同的治疗组相关，反过来治疗组也会影响治疗周期数。肿瘤组织中的PI3K状态是由中心实验室来检测的。通过PI3K通路活性状态（激活状态 vs 未激活状态 vs 未知状态）和内脏疾病状态（有疾病 vs 无疾病）对患者进行分层。主要研究终点为当地研究者根据RECIST 1.1标准评估的所有人群（PI3K通路活性状态已知）的无进展生存期（PFS）。在意向治疗人群中进行有效性分析。在至少接受过一次研究药物，及至少有过一次基线后安全性评估的患者中进行安全性分析。该研究已在网站注册，注册号为NCT01610284。

2012年9月7日至2014年10月10日，来自29个国家267个中心的1147例患者入组，随机接受Buparlisib（576例）联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群（571例）。Buparlisib组和安慰剂组患者的中位PFS分别为6.9个月和5.0个月（HR=0.78，95%CI 0.67~0.89；一侧P=0.00021）。在已知PI3K通路活性状态的患者中（851例），两组的中位PFS分别为6.8个月和4.5个月（HR=0.80，95%CI 0.68~0.94；一侧P=0.0033）。在PI3K通路激活的患者中（372例），两组的中位PFS分别为6.8个月和4.0个月（HR=0.76，95%CI 0.60~0.97；一侧P=0.014）。Buparlisib组较安慰剂组最常见的3~4级不良事件为丙氨酸转氨酶水平增高（146/573例，25% vs 1%，6/570例），天冬氨酸转氨酶水平增高（18% vs 3%），高血糖症（25% vs <1%）以及皮疹（8% vs 0）。Buparlisib组报告的严重不良事件发生率较安慰剂组的要高（134/573例，23% vs 16%，90/570例）。最常见的严重不良事件为丙氨酸转氨酶水平增高（17/573例，3% vs <1%，1/570例）和天冬氨酸转氨酶水平增高（14/573例，2% vs <1%，1/570例）。未发生治疗相关死亡。

（编译 安昕）