Larotrectinib是第一个多种肿瘤口服靶向药物，对于各年龄段及多种肿瘤患者的疗效均较好。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心David Hyman报告，在17个瘤种的晚期成人及儿童肿瘤患者中，Larotrectinib治疗的缓解率高达76%，其中79%的患者开始治疗12个月后疗效仍持续存在。（摘要号LBA2501）

研究详情

Larotrectinib是一种选择性原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合蛋白抑制剂。TRK融合蛋白在常见肿瘤中的发生率为0.5%~1%，而在某些罕见肿瘤（唾液腺癌、某种少年乳腺癌、婴儿型纤维肉瘤）中的发生率高达90%以上。

研究人员分析了3项正在进行的、Ⅰ/Ⅱ期临床试验，共有55例携带TRK融合基因的患者（12例儿童，43例成人），均为局部进展期或转移性肿瘤患者，瘤种包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌，以及胃肠道肿瘤、黑色素瘤和肉瘤。

在首先入组的、罹患17种不同癌症的50例患者中，有效率达到76%（38例）。其中3例不能手术的儿童肉瘤患者在应用Larotrectinib后转化为能够进行潜在治愈性的切除手术。研究的中位治疗缓解持续时间尚未达到，大多数患者的疗效仍在持续。自用药起12个月后，79%的有效患者仍无疾病进展。截至研究结果发布，最长的治疗缓解持续时间已达25个月。最常见的不良反应包括疲劳、眩晕。尚无患者因不良反应而停药。研究者解释Larotrectinib的唯一靶点为TRK，所以患者的耐受性很好。

Hyman介绍，1982年在结肠癌中首次发现TRK融合基因。目前，科学家发现了50多种不同基因的融合。TRK融合是肿瘤发展的早期事件，并且在肿瘤生长、转移过程中持续存在。TRK融合蛋白持续启动，使肿瘤细胞内信号通路持续活化、肿瘤细胞不断增殖。Larotrectinib治疗携带TRK融合基因的肿瘤有瞩目疗效，应建议晚期肿瘤患者行基因检测以发现是否存在TRK融合基因。

研究评述

“TRK融合发生率很低，但它能在许多不同瘤种中出现。事实上，现在很难找到没有TRK融合的肿瘤。”Hyman表示，“这个结果体现了精确治疗的初心，根据基因突变类型来治疗患者，而非肿瘤部位。如果Larotrectinib能够获批，将会成为第一个无年龄和瘤种限制的抗肿瘤药物。”

虽然其他试验也尝试阻断TRK及其他蛋白质，但Larotrectinib是第一个选择性阻断TRK的抑制剂。这种特性使药物在提高疗效的同时减轻了不良反应。2016年，美国FDA因其在儿童及成人肿瘤中的显著疗效，称Larotrectinib为“突破性治疗”药物。ASCO专家Sumanta Kumar Pal称Larotrectinib也许为罕见肿瘤的精准治疗指出了一条新的道路。

（编译 张帆）