精准医学讲求靶向功能性基因突变给予相应药物治疗，但如何发现这些基因突变是个难题。美国斯隆凯特琳癌症中心研究者进行了一项基因组突变研究，发现超过一半的遗传性肿瘤基因突变目前的常规手段是发现不了的，称他们有办法发现更多的基因突变。(JAMA 2017年9月5日在线版)

研究者入组1040例晚期肿瘤患者，182例(17.5%)有激活性突变的患者中，101例传统基因学检测方法是检不出来的。携带有相应靶向治疗的种系基因突变的患者比例17.5%，高于以往研究检测结果3%~12.6%，提示当前的癌症相关基因检测方法，低估了携带易感基因的肿瘤患者比例。

在斯隆凯特琳癌症中心，2014年1月到2016年5月，共10 336例肿瘤患者签署知情同意接受该中心MSK-IMPACT 410个基因表达谱的肿瘤-正常组织DNA测序，2015年5月之后，1040例患者前瞻性接受了76个基因的二代基因测序。1040例患者80%为Ⅳ期，主要为前列腺癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌和结肠癌。晚期患者的遗传性突变比例更高，这是非常有趣的发现，提示遗传性肿瘤有更强的侵袭性。

有了功能性突变情况，临床医生就可以和患者进行治疗选择的讨论了。如132例DNA修复基因突变的患者中，38例和医生讨论了相应靶向药物治疗，11例接受了PARP抑制剂治疗。该研究的重要意义之一就是提示DNA修复和DNA错配修复基因的检测，这些基因传统表型分析是发现不了的。

Gleason评分7分以上前列腺癌患者的BRCA1/2突变率较高，或可从PARP抑制剂治疗获益，PARP抑制剂越来越多地在胰腺癌中应用。DNA错配修复基因(如MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)与微卫星不稳定性(MSI)相关，近期研究证实，免疫疗法在微卫星高不稳定性肿瘤中获批，免疫治疗药物在MSI-H前列腺癌中的研究正在进行。有超过20个体细胞基因突变和PMS2种系突变的晚期前列腺癌患者，已开始准备接受免疫治疗了。

MSK中心研究者已开始在所有胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌患者中进行DNA修复基因突变的检测。将检测结果告诉患者及其家人，可为患者家庭提供精准预防。对所有肿瘤患者的基因检测可为患者提供接受密切观察或预防性手术等精准预防的宝贵机会，种系突变的检测也为患者提供了选择靶向治疗的机会。

虽然这种方法很吸引人，但要将其推广到所有肿瘤患者还有些问题，MSK研究者用了一个76基因表达谱，其他实验室和供应商用的是不一样的基因组合，那么哪种基因谱合适?

有评论者指出，多数医学中心和商业供应商不进行种系突变的检测，因为体细胞突变检测更便宜也更简单，种系突变检测产生庞大的较难分析的数据，MSK模式的施行需要有知情同意、遗传咨询、能有相应对策等。有时候检测结果返给医生，医生也选择不告诉患者及其家人以免引其焦虑，有太多问题需要理顺。

(编译 王娜)