紫杉醇一直是化疗的基石药物，广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症的一线治疗。紫杉醇在发挥细胞毒性杀死癌细胞的同时，也会增加癌细胞对化疗剂的抗性并促进癌细胞转移。(Proc Natl Acad Sci U S A. 2017; 114: E7159-E7168)

研究结果揭示了两个主要的机制：一是紫杉醇会改变原发肿瘤周边血管状态，帮助乳腺癌细胞进入血循环;二是会在肺组织中“架桥铺路”，使肺组织微环境更适合癌细胞生存，促进癌细胞“扎根发芽”。而这些助纣为虐的行径，需要通过Atf3基因来实现。Atf3是一种应激早期快反应基因，正常情况下表达水平非常低，当受外界信号刺激，会快速大量表达。Atf3蛋白是一种转录因子，能直接或间接调控很多参与炎症反应的基因表达。

研究者在小鼠身上进行了实验，对能发生自发转移的乳腺癌模型小鼠注射了一定量紫杉醇。注射了紫杉醇的实验组小鼠原发肿瘤确有缩小，但转移到肺部的癌细胞却更多。研究者在敲除了Atf3基因的小鼠也做了同样的实验，结果却并无差异。这足以证明紫杉醇的促癌症转移作用拜Atf3基因所赐。

研究者对几种肿瘤组织进行了检测，发现紫杉醇治疗的小鼠其肿瘤组织中微血管的密度很高，一些能帮助肿瘤转移和新血管生成的细胞(表达Tie2基因的单核巨噬细胞，TEMs)也增加，血管生成有关的基因表达水平高(如Ang1，Notch1和Cxcl1)，抗血管生成有关的基因表达水平低(如Cxcl9、10、11和14)。

紫杉醇治疗的小鼠其肿瘤转移微环境(TMEM)密度明显升高，有助于癌细胞向肺部转移。这与《科学转化医学》杂志上的另一项研究发现一致，他们在化疗的癌症患者身上也发现了这个现象。

微血管和TMEM的增多在敲除了Atf3基因的小鼠中就没有这种现象了。说明紫杉醇促进血管生长、增加癌细胞转移微环境，促使肿瘤细胞从原发肿瘤逃离进入血管，这些作用都是通过Atf3基因实现的。紫杉醇改变肺组织的微环境，使癌细胞更容易在肺组织上定殖，这也是通过Atf3基因实现的。

研究者对人肿瘤数据库中的样本进行了分析，发现接受了化疗的乳腺癌患者的肿瘤组织中，Atf3有更高的表达。研究者用其他株系的癌细胞替换乳腺癌细胞，用其他化疗药物如环磷酰胺替换紫杉醇，用不同种系的小鼠进行了实验，结果都是如此。

Atf3基因介导的化疗药物对肿瘤肺转移的促进作用，不局限于某种化疗药物、某个癌种或单个试验对象，这是一种在化疗中普遍存在的现象。或许将来可通过抑制Atf3基因表达来解除化疗的这一副作用。

　　(编译 王娜)