法国巴黎萨克莱大学古斯塔夫·鲁西研究所Charles Ferté撰文表示，新的《实体瘤免疫疗效评价标准(iRECIST)》为免疫肿瘤学(IO)背景下的假性进展(PSPD)相关问题提供了答案。虽然尚未被验证，但应该在临床试验中作为探索性终点加以研究。(Eur J Cancer. 2017年4月4日在线版)

免疫肿瘤学时代的开启

免疫肿瘤学药物的出现深刻地改变了学界对癌症生物学的理解以及临床疗法，此类药物已经能够显著改善黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤或膀胱癌患者的结局。除此之外，多项早期试验中已经报道了20多种不同类型的癌症患者的客观缓解。从各类癌症中可看到的共同特征是：肿瘤缓解持续时间长、疾病控制率高，相比传统二线治疗有助于改善患者的生存期。鉴于此，IO联合治疗的相关研究也日益加速，不断挖掘免疫检查点靶向治疗的双重作用，或重新审视常规细胞毒素、丝裂原活化蛋白激酶的激酶(MEK)或血管内皮生长因子抑制剂之类的免疫效应。因此，目前在网站数据库中注册的IO药物、疫苗或溶瘤病毒试验数量达到了前所未有的高度。

非常规缓解模式的评估

IO药物有新的毒性特征和非典型的活性模式。肿瘤医生已经意识到了免疫相关性结肠炎，肺炎或内分泌疾病的风险。另外已经了解了很多非常规的缓解模式，如持久且明确的肿瘤缩小、PSPD、混合缓解以及近期的超进展性疾病(HPD)。混合缓解和假性进展通常可在免疫治疗的前两个周期内被观察到，在接受Ipilimumab治疗的黑色素瘤患者中的发生率约为10%。但其在不同肿瘤中的具体发生率并不明确。这在临床上是个大问题，因为肿瘤医生需要在一过性燃瘤反应(即决定继续治疗)和实际进展(即决定停止治疗)之间作出决定。实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1标准中认为PSPD属于进展，因此不同于IO药物引起的非典型反应。因而促进了新评价标准的形成，如免疫相关缓解标准(irRC)或修改版免疫相关缓解标准(irRECIST)。而两种方法都认为，在进展情况不明确时，有必要进行肿瘤评估。值得注意的是，尽管越来越多的试验方案都开始采用irRC或irRECIST，但是监管机关仍在使用RECIST 1.1版作为进展终点的标准。

总而言之，这些问题凸显出形成稳健指标的必要性。在此基础上，才能够恰当地评估新药的疗效，与以往的疗法进行充分的比较，最终才能通过监管机关的批准。在近期的《The Lancet Oncology》中，RECIST工作组及其免疫治疗小组委员会发表了《实体瘤免疫疗效评价标准(iRECIST)》，明示了如何评价免疫治疗试验中的缓解和进展。

iRECIST标准 vs RECIST 1.1标准

与RECIST 1.1标准相比，iRECIST标准引入了iUPD概念(待证实的疾病进展)，之前在RECIST 1.1标准中该现象被归入疾病进展(PD)。因此，只要患者临床状况稳定，处方医生在判断iUPD后仍继续现有的治疗。其他变化涉及新病灶的评估，iUPD后的缓解评估以及如何证实疾病进展。重点在于，临床决策时应该不会用到这些指南，在中后期临床试验中，RECIST 1.1标准仍然是主要的缓解评估标准，而iRECIST标准可以作为次要终点评价标准。此外，iRECIST标准在早期临床试验中或可被作为主要终点评价标准。

在IO时代，肿瘤缓解标准出现这种新颖的迭代有重要的意义。首先，RECIST委员会采取的三步法值得表扬：(1)公布共识指南和标准化的数据管理和采集指令;(2)建立起储存了个体患者数据的数据库，未来用于IO试验;(3)使用采集的数据验证提出的标准。这种严格的做法可确凿地验证准则的适宜性。其次，提供了允许社区使用iRECIST标准的具体工具，发布了配套的用户指南，以及在设计临床试验时可用的协议模板，以及病例报告表(CRF)示例(参见EORTC官网)。

尚待解决的问题

虽然目前的建议很适合解决PSPD问题，但是还不能完全解决HPD问题。后者是近期从IO药物治疗中观察到的另一种肿瘤进展模式。HPD的特征是快速进展(在开始抗PD-1/PD-L1后4~6周内)，可显著影响治疗结局。虽然该问题相对罕见(各型肿瘤中约9%)，但临床试验中很多患者在接受免疫治疗后、第一次疾病评价之前还是因为临床进展而被剔除研究。因此临床试验报告中没有太多相关数据。鉴于此，iRECIST标准讨论了在试验中进行早期(即4~6周而不是治疗开始后8~12周)肿瘤评估的可能性，以便能够早发现、早治疗。

更重要的是，在iRECIST标准的框架之下，形成了接受IO药物治疗的患者数据库，继而有机会探讨一些iRECIST标准延伸出的问题。

(编译 石磊)