美国布莱根妇女医院Schaefer等报告的研究，为CDK2和CDK4/6联合抑制作为晚期GIST(包括酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的转移性GIST)患者的治疗策略奠定了生物学基础。(Br J Cancer. 2022年9月29日在线版 doi: 10.1038/s41416-022-01990-5)

　　晚期胃肠间质瘤(GIST)的特征是关键细胞周期调节因子的基因组扰动。CDK4/6的致癌活性导致RB1失活和细胞周期演进。鉴于CDK4/6抑制剂单药治疗在晚期GIST中未显示出临床活性，该研究评估了使CDK4/6抑制剂疗效最大化的策略。

　　研究者采用靶向二代测序和多重蛋白成像技术检测GIST临床样本中细胞周期调节因子的异常，通过细胞增殖和蛋白检测分析CDK2、CDK4和CDK2/4/6抑制剂对细胞增殖的影响。CDK抑制剂的耐药机制在长期暴露后的GIST细胞系中已经明确。

　　在临床GIST样本中，该研究发现，引起CDK2和CDK4/6通路共同激活的细胞周期调节因子中反复性的基因异常。CDK2和CDK4/6在RB1完整的GIST细胞系中具有协同治疗作用，通过抑制RB1的过度磷酸化和细胞增殖途径。此外，RB1失活和由基因内重排(CCND1::chr11.g:70025223)引起的一种新的致癌细胞周期蛋白D1是GIST中CDK抑制剂获得性耐药的机制。

　　(编译 赵益民)