不可切除的Ⅲ期NSCLC 质子泵抑制剂/抗生素暴露均与度伐利尤单抗较差的治疗结局相关

加拿大蒙特利尔大学医院Brunetti等报告，在不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，基线时的质子泵抑制剂（PPI）暴露和抗生素暴露均与度伐利尤单抗较差的治疗结局相关，这符合度伐利尤单抗与PPI和抗生素间潜在的获益削减作用。（Lancet Oncol. 2026年7月3日在线版）

在晚期肿瘤患者中，抗生素和PPI的基线暴露与免疫检查点抑制剂降低的疗效相关，被破坏的肠道微生物组可能参与该过程。这种结局是否适用于早期疾病患者尚不清楚。为了评估基线抗生素和PPI暴露与不可切除Ⅲ期NSCLC患者无进展生存期及总生存期之间的相关性，该项事后分析自随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验PACIFIC中纳入最终5年数据的相关数据，并包括签署知情同意后接受探索性分析的治疗人群。

PACIFIC研究纳入≥18岁的、WHO体能状态评分0~1分的、≥2个联合化放疗周期后无进展的、不可切除的、Ⅲ期鳞状或非鳞状NSCLC患者，于化放疗后1~42天时按照2∶1的比例分予度伐利尤单抗（10 mg/kg q14）持续治疗最长12个月或安慰剂，并按年龄、性别和吸烟史分层。

共同主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），均根据基线暴露于PPI和全身性抗生素情况来评估。

结果显示：2014年5月9日至2016年4月22日，PACIFIC研究随机分配了713例患者；此次事后分析纳入660例，其中449例接受了度伐利尤单抗治疗，211例接受了安慰剂治疗；203例（30.8%）为女性，453例（68.6%）为男性；153例（23.1%）患者报告的种族为亚裔，5例为黑人或非洲裔美国人（0.7%），424例（64.2%）为白人，78例（11.8%）种族情况未知。在660例患者中，263例（40%）有基线PPI暴露史，69例（10%）有基线抗生素暴露史。汇总人群的中位随访时间为62.4个月（IQR：61.9~63.2个月）。

在度伐利尤单抗组中，对比没有基线暴露史，PPI的基线暴露与更短的PFS相关，PFS分别为9.4个月（95%CI 7.6~13.7个月）和17.2个月（95%CI 15.4~23.2个月；HR=1.57，95%CI 1.28~1.93，P<0.0001），也与更短的OS相关，OS分别为33.0个月（95%CI 21.9~46.7个月）和57.9个月（95%CI 48.7个月~未达到；HR=1.66，95%CI 1.30~2.13，P<0.0001）；而抗生素的基线暴露与更短的PFS相关，PFS分别为9.2个月（95%CI 4.9~18.1个月）和15.6个月（95%CI 13.6~17.6个月；HR=1.50，95%CI 1.08~2.10，P=0.016），但与OS没有相关性，OS分别为37.7个月（95%CI 18.8个月~未达到）和49.2个月（95%CI 39.7~57.3个月；HR=1.33，95%CI 0.90~1.97，P=0.16）。

在安慰剂组中，PPI暴露和抗生素暴露与PFS和OS的变化均无相关性。抗癌治疗与PPI在PFS（P=0.023）和OS（P<0.0001）中的交互作用显著，但抗生素未见此交互作用。

研究解读

美国得州大学西南医学中心Sridhar教授评论指出，该研究以及大量相关文献告诉医生们，迫切需要一个明确的临床研究路线图，将这些相关性转化为可操作的临床实践。采用了标准化的暴露定义和预定了时间窗口的前瞻性研究，应被用来验证PPI和抗生素是否会削弱免疫治疗的益处，或能标记出高风险患者。试验中嵌入的干预措施，如在围免疫治疗期间的PPI使用和抗生素管理，有望澄清这些暴露的安全性和有效性。在独立队列中验证微生物组生物标志物是必要的。

这项研究还进一步证明了宿主因素，如肠道微生物组，是免疫治疗效果的重要决定因素。随着针对微生物组的干预措施和更有力证据的出现，将这些因素纳入治疗规划可能会像选择免疫检查点抑制剂本身一样重要。更广泛地说，这些观察结果支持以微生物组为依据的治疗策略，包括风险分层工具和干预方法，如微生物组调节和规范化药物管理。

（编译 巩晓婷）