国人研究揭示喝酒致食管癌风险增加的基因位点

华中科技大学同济医学院常江、郑州大学附属肿瘤医院张韶凯研究团队，通过超过20万人的超大规模遗传分析，找到了驱动酒精敏感的食管鳞癌（ESCC）易感位点rs1051921，其T等位基因与饮酒存在强交互作用，TT基因型+饮酒可使ESCC风险飙升近6倍。（Cancer Res. 2026年6月29日在线版）

研究者首先整合多个东亚人群队列数据，对5229例ESCC患者和199 899名对照者进行了全基因组关联研究（GWAS）分析，并在中国湖北/河北两省份的超万名参与者的独立队列中进行了验证。

研究者找到了一个全新的易感突变rs1051921 C>T，该位点位于MLXIPL基因（编码ChREBP蛋白）。ChREBP蛋白是一种经典的代谢稳态调节因子，参与肝脏和脂肪组织中从碳水化合物到脂肪的从头生成，近期有研究发现其能被酒精激活。

分析结果显示，T等位基因会显著增加ESCC风险，且与饮酒存在强交互作用。携带T等位基因与ESCC风险升高35%有关，非饮酒携带者风险升高19%，而饮酒者中T等位基因效应明显更强，风险升高66%。当饮酒+TT基因，ESCC风险直接增长593%。

机制上，rs1051921 C>T会引入一个m⁶A修饰基序，从而增强ChREBP转录本的稳定性。ChREBP可直接激活ATF3启动子，诱导免疫抑制性环境。ChREBP高表达细胞具有EMT富集、ER应激、抗失巢凋亡、抗原呈递下降、PDL1上调等免疫逃逸特征。

酒精会进一步放大m⁶A-ChREBP信号，酒精通过ACSS2酶转化为乙酰辅酶A的途径进一步促进H3K27ac富集，在转录层面激活了m⁶A修饰系统，ChREBP蛋白表达随酒精剂量与时间上升。

这一系列反应共同塑造了一个免疫抑制性肿瘤微环境——排斥杀伤性CD8+ T细胞，并招募大量“免疫帮凶”G-MDSCs，抑制T细胞活性、促进血管生成及重塑免疫抑制微环境，协助肿瘤细胞逃避免疫监视并肆意生长。

研究者指出，通过二甲双胍或ACSS2抑制剂干扰ChREBP相关的代谢通路，能显著抑制酒精诱导的肿瘤生长，并恢复T细胞的浸润。在原位食管癌模型中，二甲双胍与抗PD-L1抗体的联合治疗表现出强大的协同效应。这意味着对于酒精相关的食管癌患者，代谢药物联合免疫检查点抑制剂可能是一种极具前景的组合疗法。

（编译 崔奕棠）