北京大学肿瘤医院

全球肿瘤快讯

追踪•新进展•其他肿瘤

WWP1有癌症易感基因的功能

发表时间:2020-06-17

    美国贝斯以色列女执事癌症中心、癌症研究所Lee等报告,在无PTEN种系突变的多发性恶性肿瘤易感性功能紊乱的患者中,直接异常调控PTEN-PI3K信号转导通路后证实,WWP1有癌症易感基因的功能。(N Engl J Med2020; 382: 2103-2116. doi: 10.1056/NEJMoa1914919)

    期-114.jpg

    磷酸酶及张力蛋白同源物基因(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)患者在编码PTEN的肿瘤抑制基因中存在种系突变。此类突变与多种癌症的遗传易感性有关,其中包括Cowde综合征。但是,大多数携带PHTS相关表型的患者中,PTEN突变检测均为阴性。既往研究显示,E3泛素连接酶WWP1可负调控PTEN的功能。

    该项前瞻性队列研究于2005~2015年招募了431例野生型PTEN患者,这些患者至少符合国际Cowden联盟粗略诊断的标准。患者接受WWP1种系突变检测,研究者们使用TCGA数据集作为明显散发性癌症的代表样例,使用non-TCGA ExAC数据集和gnomAD数据集作为无癌人群对照的代表性诊断样例;并建立了体外和小鼠体内模型,以明确代表性WWP1变异的功能特征。

    结果显示,野生型PTEN家族首先建立种系WWP1变异,该家族患有少息肉病和早发性结肠癌。验证集结果表明,在126例无关患者中,5例(4%)以少息肉病为主要表型者发生了WWP1种系变异。种系WWP1变异,特别是WWP1 K740N和N745S等位基因变异,常见于无PHTS但有广泛散发性癌症(包括TCGA中PTEN相关的癌症类型)的患者(OR=1.5,95%CI 1.1~2.1,P=0.01)。 优先处理的WWP1变体有功能获得效应,可导致异常的酶促激活以及随之而来的PTEN失活,从而在细胞和鼠类模型中触发生长促进PI3K信号转导的过度激活。 (编译 刘学文)