手术开始前注射一种神奇的药物，使肿瘤细胞发光，术者可以清晰的看到肿瘤的范围和走向，从而尽可能切除全部肿瘤，减少损伤周围健康组织。这些听起来也许太过科幻，但很快即将成为现实。这种新型的肿瘤染色(tumor paint)物质在犬类肿瘤中已得到验证，结果令人兴奋。目前，正在开展人类Ⅰ期临床研究。(源自Medscape网站)

肿瘤染色是由James Olson及其同事在华盛顿大学和西雅图儿童医院开发的。该方法力图帮助手术医生在手术中清晰的分辨肿瘤细胞，弥补术前影像学检查和术中单纯肉眼观察的不足，从而提高切除全部肿瘤而保护正常组织的可能性。该技术已经在脑、前列腺、乳腺、结肠、皮肤等肿瘤中得到验证。

肿瘤染色的创意来自Richard Ellenbogen，为华盛顿大学神经外科系主任，曾经花费了12个小时为一位17岁的女孩切除脑肿瘤。即使拥有25年的临床经验和最先进的辅助工具，他仍然很难区分肿瘤组织和正常组织。Olson医生在一次采访中说，尽管Ellenbogen医生认为保存了正常脑组织没有切除，但最终却发现这些组织为肿瘤组织。这个案例证明现有的辅助工具在区分肿瘤组织和正常脑组织时并不完美。因此，Olson医生和Ellenbogen医生决定共同来寻找可以点亮肿瘤细胞的分子。

漫长的发现之旅

然而，寻找这种分子花费了25年的时间。当Olson医生在密西根大学药学系攻读博士学位时，研发了一种放射性药物，可以使脑肿瘤在PET中显像。当他成功答辩后，被问及将来的打算，Olson医生说到，现在我们知道如何把放射性核素放入肿瘤细胞中了，下一步需要把可见光放入肿瘤细胞中，帮助手术医生在术中分辨肿瘤细胞。

当Olson医生开始寻找解决方法时，技术还不足以支持这个想法。但是，当这位17岁的女孩的手术结果令人失望时，时机已经成熟。该方法的主要难点是寻找一种能发光的物质。这时，一名在Olson实验室工作的神经外科的住院医Gabikian医生，在回顾文献时发现，位于阿拉巴马的一个实验室在研究蝎子毒(scorpion venom)，该毒素与脑肿瘤细胞特异性结合，不会结合到正常脑组织上。Chlorotoxin (CTX)是在蝎子毒中发现的一个36个氨基酸的多肽，可以通过血脑屏障。它可以阻断氯离子通道，并与基质金属蛋白酶2结合，该蛋白酶在胶质瘤和相关肿瘤中表达增高，而正常脑组织并不表达。

Olson选择了Cy5.5作为荧光分子，可以发射近红外光谱。该波段的光线被水和血红蛋白吸收少，可以用于术中显像。最终合成了CTX:Cy5.5，将该合成物质注射到小鼠背部的移植人脑瘤中，不到一个小时，肿瘤开始发光，可以明确的与小鼠其他部分区分。初次实验既获得成功，所有人都为之兴奋。

后续的研究也很顺利。在超过50个小鼠的研究中，CTX:Cy5.5信号标记的组织经过病理证实均为肿瘤，而周围组织均为正常组织。利用现有的其他技术，例如MRI，肿瘤组织需有超过100万个肿瘤细胞时才能区分开;而使用CTX:Cy5.5时，即使少于2000个肿瘤细胞也可区分出来;比MRI敏感500倍。

牛刀小试

基础研究的成功后，Olson医生开始了临床研究。Blaze生物科技公司在2010年开始资助该项目，研究在位于西雅图的弗雷德-哈钦森癌症研究中心授权开展。Blaze公司的CEO和总经理Heather Franklin在接受Medscape Medical News采访时说到，当Jim Olson寻求合作时，我立刻意识到这项技术必定令人瞩目，马上开始了合作。

在2013年12月，Blaze公司宣布正式开始肿瘤染色的临床研究，药物的名字为BLZ-100。该药物中CTX多肽使用标准固态法合成，重折叠后连接到一种吲哚氰绿的衍生物上。

Ⅰ期临床研究在澳大利亚开展，入组患者为皮肤癌患者，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、无黑色素的恶性黑色素瘤等。选择皮肤癌是因为可以很清晰的观察到药物的效果。Ⅰ期研究的目的是研究手术前静脉注射BLZ-100后的安全性和耐受性。目前，尚未发现严重的副作用。该研究的另一个目的是研究该药物的药代动力学和皮肤肿瘤的荧光信号。

肿瘤染色从实验室进入临床研究仅用了不到两年的时间。Blaze公司和Olson医生的实验室正在合作开发更多的备选药物。

犬类研究结果令人兴奋

尽管该技术在人类研究中刚刚起步，犬类已经可以从中获益。一项动物研究纳入了27例患有恶性肿瘤的狗，患狗接受了手术切除治疗，研究由华盛顿州立大学兽医学院完成。很多犬类肿瘤与人类肿瘤相似，包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、粘膜鳞状细胞癌、胶质瘤。肿瘤大小、类型、周围组织、体重指数等的多样性使得犬类成为评价BLZ-100特征的最佳研究对象。研究的内容包括肿瘤染色程度、背景染色情况、有效显像剂量等。该研究向人们证实该药物可以在肿瘤中聚集，并发现了何种肿瘤可以从该技术中明显获益。尽管该犬类研究属于兽医学的临床研究，但仍可作为药物研究的临床前研究。

研究者们正在准备进行Ⅱ期临床研究，Blaze公司将进一步提供资助。进一步的研究内容包括确认没有明显的毒副作用和没有其他预料之外的问题。此外，发现最有效的肿瘤类型和最有效的术中显像方法也是研究的目的之一。荧光显像是目前使用的术中显像方法，仍有许多改进的空间。软组织肉瘤是肿瘤染色最有效的肿瘤类型。该类型的肿瘤在犬类中常见，并与人类软组织肉瘤非常类似，该类型肿瘤将是下一步研究的重点。不过，肿瘤染色情况还没有最终改变标准的手术程序;下一步研究的内容包括使用该技术协助进行术中决策的制订，与术中病理结果相配合，这也是设计该药物的初衷。

万事俱备

使用BLZ-100需要一套显像系统。尽管有很多红外显像设备，但没有针对该药物中吲哚氰绿的设备。位于洛杉矶的Cedars-Sinai医学中心的研究者使用标准电荷耦合器件(CCD)研发了肿瘤显像系统。该系统同时捕捉可见光和近红外光，并传输到高分辨率显示器。近期发表的一项研究证实了使用标准CCD记录经BLZ-100染色的脑肿瘤的荧光信号的可行性(Neurosurg Focus. 2014;36:e1)。该系统实时的为手术医师提供高分辨率的肿瘤图像，它可以分辨最小1 mm的肿瘤和3 mm深的肿瘤组织，不会错过肿瘤卫星病灶，可以协助手术医师完整切除肿瘤。进一步的人类临床研究将可能在今年秋季开始。

(编译 张涛)