美国食品和药物管理局(FDA)肿瘤药物咨询委员会(Oncologic Drugs Advisory Committee,ODAC)的大部分专家投票反对加速审批用于治疗卵巢癌患者亚组的分子靶向药物奥拉帕尼(olaparib)。(源自FDA官方网站)

在本次审批中，奥拉帕尼(阿斯利康生产)被用于BRCA基因胚系突变的铂类敏感型复发性卵巢癌女性患者的维持治疗，这些患者既往对铂类为基础的化疗方案达到完全缓解或部分缓解。委员会中有11票反对加速审批，2票同意。

根据Medscape医学新闻去年所报道的一项二期临床试验的亚组分析，奥拉帕尼延长了化疗和疾病进展之间的时间。阿斯利康公司正在此基础上提出了加速审批的申请。

公司发言人指出，目前阿斯利康公司正在进行一项三期临床试验SOLO2试验以证实其结果，本试验应在2015年年底前完成。加速审批能在本试验完成前就向患者提供这种药物。 ODAC专家的建议则是可以等到SOLO2试验结束后再进行审批。

奥拉帕尼是一种多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，它通过DNA修复机制阻断癌细胞，但对正常细胞没有影响。该药物已经开发了一段时间，但是既往的卵巢癌临床试验阴性结果阻止了该药物的进一步发展。但是，一项二期临床试验的回顾性亚组分析显示，BRCA基因突变的患者可以从中获益。

这项二期临床试验招募了带或不带基因突变的高级别浆液性卵巢癌患者。患者被随机分配到奥拉帕尼组(400mg，即8粒50 mg胶囊，po，bid)或安慰剂组。

总体而言，中位无进展生存期奥拉帕尼组优于安慰剂组(8.4个月vs 4.8个月)，风险降低65%(P<0.00001)。

然而，两组总生存期无显著性差异。与维持期不进行任何治疗的标准治疗方案相比，奥拉帕尼组对患者生活质量没有影响。

BRCA基因突变的亚组分析中，奥拉帕尼组中位无进展生存期比安慰剂组延长了7.1个月(11.2个月vs 4.1个月)，风险降低了83%。阿斯利康公司认为改善程度超过6个月表示有显著的临床疗效。

专家委员会对亚组分析结果获得的方式提出疑问。公司研究人员在部分患者身上采取回顾性的方式分析血液样本以获得其基因突变状态方面的信息。但是否抽取血液样本是可选择的，不是必须的，因此并没有得到所有患者的基因突变状态信息。

委员会主任委员、克利夫兰医院陶西格癌症研究所副教授Mikkael Sekeres博士指出，回顾性分析并非是FDA专家委员会所习惯的方式，“我们看惯了大规模的前瞻性研究。”他说，委员会还注意到，有些患者服用这种药物后出现了继发性癌症，骨髓增生异常综合征或急性髓性细胞白血病。 FDA的数据显示，骨髓增生异常综合征的年总发病率是0.0033%(每十万人之3.3)，而本研究的发病率为2.2%(1例疑似和确诊3例)。

Sekeres博士指出：“虽然整体的副作用相对较小，但我们还是注意到了维持用药期间内部分患者出现了2个半月的恶心或3个月的腹痛。虽然无进展生存期延长了，但部分患者会服用控制副作用的药物。而在标准治疗中，因为没有使用任何药物，患者也不会有任何副作用。”委员会也注意到患者的生活质量没有得到改善，公司代表则指出生活质量也没有恶化。

委员会对三期临床试验是否能够重现二期临床试验结果产生怀疑。原因是药物配方发生改变 - 从8×50 mg，一天两次，改成2×300 mg，一天两次。两种药品规则之间的生物等效性令人怀疑。

会议上，专家们还讨论了多大的治疗效果能够支持最终的审批结果，以及无进展生存期能否代替总生存期作为研究终点。然而，他们没有达成任何共识。

Sekeres 博士指出：“这听起来像公司将不得不坐下来与FDA讨论他们是否仍然可以使用无进展生存期作为研究终点，还是他们不得不将其改变为总生存期。”

生存问题依旧是临床试验中最关心的问题。 “在过去的十年中，无进展生存期被视作可以接受的研究重点。现在人们要求更多的药物。”

Sekeres博士在本届咨询委员会的任期于本次会议时结束。他希望FDA同意他成为委员会会议的临时成员。该机构已经将其3年任期延长至5年。

(编译 程熠)