血小板是循环系统中最小的血细胞，它们最主要的作用便是止血的维护。它们没有细胞核，但有大量的颗粒包含了许多重要生理过程中的分子。这些颗粒可以在血小板激活后被释放，因此血小板参与止血，伤口修复以及免疫学过程。此外，血小板同样与一些疾病的病理生理发生相关，包括癌症。血小板可在肿瘤发生进展的多步骤中起促进作用，如促进肿瘤生长，血管形成及转移。血小板可以促进癌症患者中高凝状态的发生，导致静脉血栓形成的风险增加。在之前的研究中屡次发现高血小板数目与静脉血栓形成风险增加并会导致癌症患者的较差预后。这篇综述的目的便是对癌症患者中血小板发生的重大生理学改变以及这些变化怎样影响癌症发生且促进癌症相关的静脉血栓栓塞形成做一概述。(J. Riedl et al. Hamostaseologie. 2013 Dec 5;34.)

肿瘤对血小板生物学行为的影响

血小板数目增多

肿瘤患者中血小板生理作用发生的最显著的变化是血小板数目的增多，早在1872年这一现象便被Leopold Riess所记载。在最近的一项包括了3003名不同肿瘤类型患者的试验中发现约22%的患者会发生血小板数目增多至大于350 000/µl 。由于血小板数目增多在炎症和感染性疾病中普遍发生，而且肿瘤也属于炎症前状态，血小板增多可以认为是肿瘤中炎症的副现象。个别学者认为血小板增多是一种独立的副肿瘤综合症。这种现象涉及的机制考虑可能是细胞因子增加，白介素-1，白介素-6，粒细胞集落刺激因子起着重要的作用。在最近的一项关于卵巢癌中血小板数目增加的研究发现，肿瘤细胞产生白介素-6，从而导致肝脏中血小板生成素的产生。

血小板活化

体外研究 肿瘤细胞可以激活血小板并促进血小板的聚集。这种能力被发现与肿瘤细胞转移潜能相关。许多分子通路参与了这一过程。血小板膜蛋白复合体糖蛋白IIb/IIIa，作为纤维蛋白原的受体，长期以来被认为在血小板与肿瘤细胞的接触中起着重要的作用。此外，细胞粘附分子p-选择蛋白，储藏在血小板内部当激活后被转移至表面，发现其可以调节血小板与肿瘤细胞的接触。由于其表达在激活血小板表面，所以当肿瘤细胞引起的血小板聚集后，其表达水平亦会上调。在其他的体外实验中发现腺苷二磷酸酶，血栓素A是调节肿瘤细胞引起的血小板聚集的重要分子。在乳腺癌细胞引发的血小板激活显示，基质金属蛋白酶参与了学校办的聚集。此外，某些肿瘤细胞过表达唾液酸糖蛋白，可以引起血小板的聚集。GPIIb/IIIa，基质金属蛋白酶和腺苷二磷酸酶的阻断剂可以阻止血小板聚集的过程。

体内血小板激活 可以通过测量血小板颗粒中和从表面释放入循环中的可溶性因子来明确血小板激活。其他方法包括流式细胞术测量血小板活化和集合度测定血小板功能。在多数研究中发现，血小板激活的指标在癌症患者中发现升高，然而也有一些研究得出了相悖的结论，尤其是涉及肿瘤不同分期和类型时。因此，这些指标在癌症进展中的作用并不十分明确，而且对于疾病的临床意义尚不知晓。目前研究最为广泛的血小板激活指标是可溶性的p-选择蛋白。几项研究发现可溶性的p-选择蛋白在肿瘤患者循环系统内可发现。血小板大小，由平均血小板体积测量，被发现与体外血小板激活相关。在一项包含1544名患者的队列研究中发现，癌症患者的平均血小板体积较正常对照人群低。肿瘤患者中血小板平均体积高与下降的静脉血栓栓塞风险以及生存延长相关。

血小板微粒

在激活的过程中，血小板不仅向循环系统中释放单一的分子，同时从质膜上脱落小囊泡，被称为微粒。循环系统中绝大多数的微粒来源于血小板。越来越多的证据显示微粒参与肿瘤的生长，因为其促进血管生成，肿瘤的侵袭并抑制宿主对肿瘤的免疫反应。肿瘤患者与健康对照者相比，微粒表达量增多，然而在发生静脉血栓栓塞与否之间并未见与微粒表达相关。体外研究显示，血小板源性的微粒可以增加肿瘤细胞粘附于上皮细胞的特性。此外，血小板圆形的微粒携带大量促进生长和促进血管生成的因子。在临床研究中发现，血小板源性的微粒在肿瘤患者中较正常人群中表达增加，尤其是在患有静脉血栓栓塞形成的肿瘤患者中。在乳腺癌中发现，患有局部大肿块的或转移性的乳腺癌患者与小肿块和良性肿块的患者相比，有更高的血小板源性的微粒表达。

血小板对于肿瘤的作用

血小板与肿瘤的发展和生长

阿司匹林作为肿瘤预防制剂 毫无疑问，阿司匹林是作用最显著，应用最广泛的抗血小板药物。它被广泛应用于动脉粥样硬化血栓形成疾病如冠状动脉疾病和中风的预防。之前已有报道阿司匹林同样具有癌症预防作用。最近的研究显示，这种作用在阿司匹林低剂量使用时(75mg每天)已有显效。氯吡格雷，同样是一种抗血小板药物，广泛应用与心血管疾病，他可降低血小板的功能，但并未发现对于肿瘤的杀伤有影响。

血小板与原发肿瘤的生长——肿瘤细胞增生 关于血小板对于肿瘤细胞增生的作用文献报道不一。一些体外研究试验显示血小板可通过细胞毒作用，促进细胞凋亡以及细胞周期阻滞而降低肿瘤细胞增殖。其他的一些研究发现血小板对于细胞增生有刺激作用。

血小板与肿瘤血管生成 最初在1971年报道肿瘤细胞的生长依赖于新生血管的形成。血小板携带了许多因子参与血管生成的调节，包括促血管生成和抗血管生成因子。这些因子储藏在血小板的颗粒中，颗粒中同样包含凝血因子和粘附蛋白。当血小板激活后，这些因子被释放之外。尽管存在各种相反作用的因子，但血小板网络整体的作用是促进血管生成的。除了释放促血管生成因子，血小板还可以应用其粘附功能抑制来自新生血管的大出血。有报道指出血小板内的促血管生成蛋白和抗血管生成蛋白被分别储藏于不同的血小板颗粒中，这种差异可以使其分别释放。在后续研究中也指出肿瘤细胞也可以引起不同的蛋白被释放。有趣的是，阿司匹林可以抑制血小板中血管上皮细胞生长因子的释放，这也许可以解释其抗肿瘤生长的作用。因此，传统的非特异性的对血小板功能的抑制会引发大出血，对于血小板功能和颗粒释放的特异性调节可能作为更有潜力的治疗选择。

血小板与肿瘤扩散

与尚未明确的血小板对于肿瘤细胞生长的影响作用相反，证据显示血小板对于转移有促进作用。当抑制血小板的数目和功能时，转移降低。张博士等发明了一种血小板抗体优先结合于激活的血小板促进其解离碎裂，并特异性的结合激活形式的GPIIb/IIIa。小鼠接受这种抗体治疗后可以防止肺部转移灶的形成，而出血功能无影响。虽然治疗前景有希望，但是治疗应用仍然受限，因为这种抗体仅在最初数小时内抑制转移形成。几项研究可以了解血小板促进转移的分子机制。首先，血小板可以保护循环系统中的肿瘤细胞逃脱免疫系统，因此干扰了自然杀伤细胞的功能。最近的研究指出，血小板在循环系统中肿瘤细胞外渗起着重要作用。同时，血小板也参与了上皮间质转化的过程，通过直接作用，细胞与细胞的接触或者间接作用，通过释放TGF-β来促进上皮间质转化。

血小板与癌症相关的静脉血栓栓塞形成的发展

肿瘤往往与血液高凝状态相关，最显著的特征就是肿瘤患者发生静脉血栓栓塞风险增加。具有静脉血栓栓塞形成高发风险的肿瘤类型包括胃癌，胰腺癌，肾癌和肺癌，以及胶质瘤和淋巴瘤等。静脉血栓栓塞形成高发风险的治疗和患者因素包括外科手术，化疗，制动，高体重和并发症。几项实验室参数可以用于预测肿瘤患者发生静脉血栓栓塞形成的风险。除了低血红蛋白水平和高白细胞数目，血小板平均体积增加也是其中参数之一。此外，高水平的血小板激活指标——可溶性p-选择蛋白也被发现与肿瘤患者中静脉血栓栓塞形成的风险增加。血小板参与血栓形成的可能机制已被提出。激活的血小板暴露出带负电荷的磷脂类因为显现出促凝血的表面，进而血小板可以引发凝血酶的生成。凝血酶的生成是凝血系统中的关键步骤，可以进一步引起纤维蛋白和血凝块的形成。在关于应用阿司匹林抗血小板治疗的临床试验中显示，在行髋关节形成术后，阿司匹林具有血栓预防作用。然而，血小板抑制制剂可以作为血栓栓塞的预防，但并不能作为血栓栓塞后的治疗。关于血小板的参数已被纳入癌症患者发生静脉血栓栓塞形成的风险预测模型中。例如，高血小板数目是三项实验室指标之一，与临床指标一起被称作Khorana评分。这项评分可以通过增加另外两项实验室指标：D-二聚体和可溶性p-选择蛋白使得风险分层更加精确。至目前为止，一项临床研究显示在胰腺癌中，血清中PF-4的高水平与静脉血栓栓塞风险增加相关。

(编译 邹曼 审校 于世英)