瑞士巴塞尔大学Mossmann等研究找到了驱动肿瘤代谢重编程的关键氨基酸——精氨酸，有望为改善肝癌诊疗提供新思路。（Cell. 2023年9月26日在线版）

肿瘤为加强增殖能力，多种代谢途径被重新布局，如肿瘤细胞消耗的葡萄糖较正常细胞多得多，且还有抢夺并吸收营养物质的能力。为深入探讨肝癌细胞的代谢变化，研究者对肝癌模型小鼠和肝癌患者的肿瘤样本展开了非靶向代谢组学、转录组学、蛋白质组学等多方面的分析。结果发现，这些肿瘤细胞具有很高浓度的精氨酸，尽管肿瘤细胞本身很少或几乎不产生这种氨基酸。

精氨酸是一种用途广泛的氨基酸，不仅是合成蛋白质的基本成分之一，也是多胺、肌酸和一氧化氮的前体。进一步实验显示，肿瘤细胞之所以能维持高浓度的精氨酸，是通过增加摄取以及减少向多胺的转换而实现的。

在小鼠实验中，当研究者将其饮食中的精氨酸水平降低为正常饮食的20%甚至8%，可看到肝癌模型小鼠体内的肿瘤负荷显著降低，表明肝肿瘤的发展十分需要这种氨基酸。

精氨酸水平变化是如何影响致瘤性的？该研究揭示，高浓度的精氨酸与特定因子结合，触发肿瘤细胞重新编程其代谢过程。精氨酸通过结合RNA结合基序蛋白39（RBM39）调节代谢基因的表达，使肿瘤细胞可像胚胎细胞一样无限分裂。由于精氨酸也是免疫细胞正常运作所依赖的一种氨基酸，随着精氨酸被大肆消耗，肿瘤细胞也变得更容易逃脱免疫系统的控制，进一步促进肿瘤生长。

既然高水平的精氨酸驱动癌细胞代谢重编程并促进肿瘤生长，研究者想到相应的遏制肿瘤的方法。考虑到免疫细胞也需要精氨酸才能正常工作，显然不能降低精氨酸的整体水平，否则会误伤正常细胞。研究者的策略是靶向癌细胞中与精氨酸相结合的特定分子RBM39。有一种抗癌药物Indisulam，正可募集RBM39并使之通过泛素被降解，从而阻止癌细胞的代谢重编程。

利用来自20个肝癌患者的细胞，研究者建立了类器官模型，并使用Indisulam进行治疗。实验结果显示，所有20组类器官都以剂量依赖性的方式被药物遏制生长，表明RBM39的耗竭或许可以成为治疗肝细胞癌的一种新选择。

精氨酸水平升高等代谢变化还可作为早期检测癌症的生物标志物。肝癌难治，与诊断难度大有关，由于缺乏明确早期症状，大部分肝细胞癌患者确诊时已进入晚期。若能改善早期检测，也将为提高治疗成功率和改善患者生存带来积极作用。

（编译 赵亚飞）