英国伦敦国王学院Harvey-Jones等绘制了临床环境中耐药候选驱动因子的情况，这些信息对同源重组缺陷（HRD）乳腺癌的临床管理和试验设计具有重要意义。（Ann Oncol. 2024年1月18日在线版）

HRD乳腺癌治疗的耐药性限制了其整体有效性。目前已有多种临床前研究验证的耐药机制，但它们在临床疾病中的存在和相对频率尚不清楚，如何导致耐药也不清楚。

47例携带BRCA1/BRCA2或PALB2突变的、转移性乳腺癌患者接受了HRD靶向治疗并发展为进展性疾病，他们接受了纵向的循环肿瘤（ct）DNA突变分析和甲基化分析；其中18例患者出现原发性耐药，29例患者先缓解后耐药。

在患者治疗过程中的多个时间点（治疗前、治疗中和进展中）分离的ctDNA中，研究者应用一种新的包括>750基因内含子/外显子的靶向测序面板进行了测序。在可能的情况下，匹配的肿瘤活检接受全外显子组和RNA两种测序技术的分析，也用于评估RAD51的功能状态。

BRCA1/2回复突变作为最普遍的耐药形式存在于60%的患者中。在10例病例中，ctDNA中回复突变的检出先于临床进展。发现了两种新的基于回复突变的机制：（1）带有内含子断点的BRCA1/2基因内缺失；（2）基因内BRCA1/2继发性突变形成新的剪接受体位点，后者通过体外小基因检测实验得以证实。

在开始后续治疗前发现的回复突变，与缩短的至进展时间显著相关。具有回复突变的肿瘤保留了HRD突变特征，但具有基于RAD51状态的功能性HRD。虽然不像回复突变那样频繁，但非回复突变机制（TP53BP1、RIF1或PAXIP1的功能突变丧失）在获得性耐药患者中很明显，并且偶尔与回复突变共存，因此，“每个患者都有单一的耐药机制”这一观念也面临着挑战。

（编译 高一涵）