美国食品与药品监督管理局（FDA）Verdun等报告，目前，嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗复发或难治性血液癌症后，继发性T细胞癌似乎是相对罕见的不良事件。在与患者开展关于治疗方案益处和风险的对话时，合适的产品说明书是辅助临床医生管理的一种资源。（N Engl J Med. 2024年1月24日在线版）

CAR T疗法的现状

自2017年首个CAR T细胞疗法产品获批以来，CAR T疗法已成为复发或难治性血液系统癌症的重要治疗方法。而第二代CAR T产品的制造商正在寻求提高现有血液系统癌症疗法的疗效和安全性，并以实体瘤为目标，甚至还以非恶性疾病（如自身免疫性疾病）为目标。

虽然目前已获批准的CAR T产品的疗效得到了证实，但产品说明书中也提到了一些安全性问题，包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征等。

继发性T细胞癌的发生

目前批准的所有CAR T产品都使用病毒转导方法来转移基因构建体，进而制备T细胞。而这种基因整合技术仍是存在致癌风险的。截至2023年12月31日，FDA已经得知22例使用CAR T产品治疗后发生T细胞癌症的事件。这些癌症包括T细胞淋巴瘤、T细胞大颗粒淋巴细胞增多症、外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。在目前有足够数据支持的14例病例中，癌症在施用CAR T细胞疗法后2年内（1~19个月）出现，其中约半数病例发生在施用CAR T疗法后一年内。6种现有CAR T产品中有5种出现了相关病例，但由于病例数量少且产品用途不同，因此无法得出与任何特定产品相关的结论。在迄今为止进行了基因测序的3个病例的恶性克隆中检出了CAR转基因，这表明CAR T产物最有可能与T细胞癌的发生相关。

FDA的行动及建议

FDA正试图尽可能多地收集关于每个报告病例的信息，但在许多情况下，没有保留足够的淋巴瘤样本进行聚合酶链反应或基因组测序检测。

目前，FDA建议CAR T产品治疗的患者和临床试验参与者终生监测新发癌症。此类患者一旦出现新的癌症，临床医生应联系制造商报告该事件，并获得授权进行样本收集以检测CAR转基因存在情况。当然，也鼓励临床医生向FDA相关部门报告此类事件。 

未来方向

在考虑将CAR T细胞用于血液学和肿瘤学以外的适应证时，将CAR结构性靶标插入特定位点的新策略，可能有助于降低因CAR结构整合到基因组内致癌位点而导致的癌症风险。全面的肿瘤检测策略还可能获得有关这些癌症风险和性质的信息，并提供更多的机理方面的见解。

（编译 杨阅馨）