加拿大Juravinski癌症中心Ellis等报告Ⅲ期临床研究显示，Dacomitinib不改善既往接受过化疗和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的晚期复治非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存，不推荐用于这类患者的治疗。（Lancet Oncol. 2014;15:1379-1388）

Dacomitinib是一种不可逆泛-HER酪氨酸激酶抑制剂，在临床前和临床研究中证实对NSCLC有较好活性，BR.26研究旨在评估Dacomitinib是否提高晚期复治NSCLC患者的总生存。

这项双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验入组了来自12个国家75个中心的成人（年龄≥18年）晚期或转移性NSCLC患者。入组患者均接受过包括化疗、吉非替尼或厄洛替尼最多三线治疗，并有可评价病灶（RECIST1.1）和可供转化性研究的肿瘤组织标本。患者根据所在中心、体能状态、吸烟状态、以前接受EGFR-TKI治疗的最佳疗效、近3个月内体重减轻、种族进行分层，并按2:1随机分配到接受Dacomitinib治疗（45mg每日一次口服）或者接受安慰剂治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是ITT人群的OS;次要终点包括预设分子亚组的OS、PFS、有效率、安全性和生活质量。本研究结束时，部分治疗患者的后续随访仍在进行之中。研究在网站上注册，注册号NCT01000025。

从2009-12-23至2013-6-11期间，研究随机分配了480例Dacomitinib组和240例安慰剂组。2014年1月进行了最后的分析，Dacomitinib组患者的中位随访时间为23.4个月（IQR 15.6-29.6），而安慰剂组为24.4个月（IQR 11.5-38.9）。与安慰剂组相比，Dacomitinib不改善总生存期（中位OS为Dacomitinib组6.83个月 [95% CI 6.08—7.49] vs安慰剂组6.31个月 [5.32—7.52]，风险比[HR] 1.00 [95% CI 0.83—1.21]; p=0.506)。然而，Dacomitinib组患者有更长的PFS(中位PFS为 Dacomitinib组2.66 个月 vs.安慰剂组 1.38个月,HR=0.66,P<0.0001)，dacomitinb组有效率更高(Dacomitinib组480例患者中有34例[7%]有效vs.安慰剂组240例患者中3例[1%]有效,P=0.001)。与安慰剂相比，Dacomitinib对OS的影响似乎在EGFR突变阳性患者(HR=0.98, 95% CI 0.67—1.44)和EGFR野生型患者(HR=0.93, 0.71—1.21)并无差异（P=0.69)。然而，研究发现Dacomitinib对OS的影响在KRAS基因突变阳性患者（HR=2.10，1.05-4.22）和KRAS野生型患者（HR=0.79，0.61-1.03）有差异（P=0.08）。

与安慰剂组相比，Dacomitinib组患者在咳嗽（P<0.0001）、呼吸困难（P=0.049）和疼痛（P=0.041）缓解时间更长。严重不良反应发生率分别为：Dacomitinib组185/477例（39%），安慰剂组86/239例（36%）。最常见的3-4级不良反应为腹泻（Dacomitinib组59例[12%] vs. 无）、痤疮样皮疹（48[10%] vs 1[<1%]）、口腔粘膜炎（16[3%] vs. 无）和疲劳（13[3%] vs. 4[2%]）。

（编译 何圆 审校 尤长宣）