在2014年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，专家认为，转移性结直肠癌不仅需检测KRAS基因状态，还需检测全RAS基因。（ESMO 2014，摘要号501O和LBA10）

专家表示：直到不久前，KRAS基因仍是转移性结直肠癌患者唯一确定的疗效预测标记，但目前全RAS基因检测显然已经很有必要。

作为专家组主持人，德国弗莱堡肿瘤生物学研究院肿瘤内科主任Dick Arnold教授表示，“目前在欧洲，所有转移性结直肠癌患者治疗前必须进行全RAS基因检测，因为RAS基因突变的患者不但不能从抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗获益，反而可能增加不良反应风险。”相比之下，全RAS检测在美国并不作为治疗转移性结直肠癌前的必做项目。

美国旧金山加利福尼亚大学肿瘤内科与转化研究所Madden Family著名教授Alan Venook指出，在美国，目前尚无一种药物在使用前必须进行全RAS检测，而且FDA也未将该检测的结果写入药物适应证。虽然有许多学术中心在进行全RAS检测，但临床实践中并非如此。

欧洲药品管理局已修改了抗EGFR药物（如西妥昔单抗）的适应证，将有任意RAS基因突变的患者排除在适应证之外。但FDA仍将没有KRAS基因2外显子突变的患者作为该类药物的适用人群。 

Alan Venook认为，NCCN指南已将全RAS检测列为强制性项目。相比之下，FDA虽然有所滞后，但已逐渐认识到该检测的重要性。

不应只检测KRAS 

既往指南仅仅强调KRAS检测，建议只有KRAS野生型的患者才能接受抗EGFR药物治疗，因为KRAS突变型患者获益的可能性很小。

然而，比利时Leuven大学内科教授Eric Van Cutsem指出，虽然KARS野生型的患者可能对抗EGFR药物有应答，但是应答不具有普遍性，所以需要去寻求缺乏应答的原因。

约60%的结直肠癌患者为KRAS野生型，其余40%存在KRAS基因第2外显子突变。KRAS检测为野生型的患者适合使用西妥昔单抗，但Van Cutsemr指出，上述60%的KRAS野生型患者中，15%通过全RAS检测发现有其他RAS基因突变。这些RAS突变的患者可能无法从西妥昔单抗中获益。但这些患者尚有其他治疗选择，例如血管生成抑制剂贝伐珠单抗。然而目前对何时使用贝伐珠单抗联合化疗及何时使用西妥昔单抗尚未有定论。

西妥昔单抗还是贝伐珠单抗？

近期一项大型临床试验回答了这个问题。CALGB/SWOG 80405是一项Ⅲ期临床研究，旨在评估FOLFIRI/mFOLFOX6 联合贝伐珠单抗对比西妥昔单抗一线治疗KRAS （密码子12，13）野生型转移性结直肠癌患者的疗效。研究结论是：两种治疗方案效果并没有显著差异。

其实这项研究已经在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布结果：应用化疗+西妥昔单抗方案和应用化疗+贝伐珠单抗方案的KRAS野生型转移性结直肠癌患者的总生存期相似。两种方案均可以用于一线治疗。

研究者们回顾并再次分析了研究数据，对KRAS野生型患者的标本进行全RAS检测。美国南加州大学肿瘤内科Heinz-Josef Lenz教授公布了研究结果。研究初始纳入未经筛选的转移性结直肠癌患者，但当1420例患者入组后，该研究修订方案只允许KRAS野生型的患者入组，最终队列由1137例患者（其中方案修正前合格的患者333例，方案修正后合格的患者804例）组成。

其他临床试验提示，非KRAS 第2外显子突变的转移性结直肠癌患者无法从血管内皮生长因子受体抑制剂获益。研究人员评估全RAS检测是否能改善这些患者的临床结局。全RAS检测包括KRAS的第3,4外显子和NRAS的第2,3,4外显子，检测的灵敏度达到0.01%。该研究的主要终点是总生存期。在RAS野生型亚组中，中位总生存期提高至30个月以上，然而，化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗两组对比，中位生存期未见显著性差异（32.0个月vs 31.2个月）；另一方面，虽然两组的无疾病进展期有一定区别，但也未达到统计学差异。然后，在这个亚组中，研究者惊喜地发现，西妥昔单抗的应答率显著高于贝伐珠单抗（68.6% vs 53.6%， P<0.01）。”

Lenz在总结时认为：初诊为转移性结直肠癌的患者进行全RAS检测是非常重要的。此外，给转移性结直肠癌患者制定一线治疗方案时，不仅需要体现对疾病转归的期望，还要将治疗相关的不良反应、剂量强度、治疗周期、肿瘤退缩、二线治疗方案及能对抗EGFR或抗VEGF治疗产生应答的特定生物标记物等多种因素考虑在内。

晚期转移性结直肠癌能否治愈？

Venook教授对研究中曾经接受手术治疗的KRAS野生型转移性结直肠癌患者进行亚组分析，目的在于探讨该亚组的临床特征和长期结局。他认为，晚期转移性结直肠癌患者有治愈的可能，但结果还需进一步论证。该亚组中，179例患者接受化疗后接进行手术治疗，其中130例患者能达到无瘤生存。直到目前，50例患者仍持续无瘤生存，96例患者生存，中位总生存期长达60个月。这130例曾经无瘤生存的患者有疾病治愈的可能。但接受手术前，130例患者中有60%使用西妥昔单抗，40%则使用贝伐珠单抗。因此，到底是哪种药物有助疾病治愈，无从得知。全RAS检测也许能预示哪些患者有治愈的可能及哪些患者预后差，有望作为某些亚组患者预后的重要预测因子。

Arnold教授指出，两项临床试验中所有分组的总生存期均超过30个月，显著优于既往文献报道，能有如此良好的生存结局是因为除了接受既定的一线治疗方案，大多数患者还积极接受二线甚至多线的治疗。研究的成功之处不仅是使试验中的患者真正得到生存获益，而且确立了化疗联合抗EGFR或抗VEGR药物是转移性结直肠癌首选一线治疗方案。

 Arnold认为，RAS检测标志转移性结直肠癌进入崭新的生物分子时代，但就分子生物学方面，仅依靠RAS检测是远远不够的，将来需要我们发现更精确的生物标志物机制，以生物标志物为基础划分患者类型并加以细化。在这个时代，给转移性结肠癌患者选择最合适的一线治疗方案时需要考虑多方面因素，做到规范化与个体化结合，而非简单固定的治疗方案。

（编译 赵菁 审校 袁瑛）

浙江大学医学院附属第二医院 袁瑛教授述评：

KRAS基因早在30年前（1988年）被Vogelstain教授定位在结直肠癌发生发展过程中的一个早期分子事件，但是真正被临床医生关注是在2008年的Crystal研究公布后，并被各种指南推荐检测，唯KRAS野生型的转移性结直肠癌患者才能使用抗EGFR单抗治疗。

随着对KRAS基因第3,4外显子和NRAS基因第2,3,4外显子的更多位点的突变检测，我们在原KRAS野生型患者中进一步发现15%~20%左右的新RAS突变患者，并经过多个临床研究证实。新发现的RAS突变患者亦不能从抗EGFR单抗中获益。而全RAS野生型的患者是抗EGFR单抗最大的获益者。CALGB/SWOG 80405研究主要目的是帮助KRAS野生型患者在一线治疗时选择贝伐珠单抗或西妥昔单抗，从主要终点总生存期（OS）的角度，两种选择结局相似。本次ESMO会议上更新报道的RAS结果也进一步印证了这个结果。尽管个体化之路很长，但是从不检测到检测KRAS，从KRAS到全RAS，我们在个体化的道路上一步一个脚印稳步向前。