美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究团队发现，转移性黑色素瘤患者高突变负荷与更好的依匹单抗疗效相关。（N Engl J Med. 2014年11月19日在线版）

研究者对来自25例经依匹单抗治疗患者（11例效果显著，14例疗效欠佳）的肿瘤组织和配对血液标本进行了全外显子组测序。通过分析外显子序列的突变负荷与疗效之间的关系，发现高突变负荷者接受依匹单抗可取得长时间获益，而低突变负荷者获益很少或根本不获益。突变负荷大于100者与小于100者相比，前者OS明显占优。

通过生物信息学方法，研究人员在外显子组中识别出了突变，并确定了它们在激活免疫反应中的作用，进而识别了提示可能长久获益的“新表型标志”，该“标志”在从依匹单抗长久获益的不同肿瘤患者中很常见。上述观察经对39例患者的分析已加以证实。

免疫疗法起效的前提是肿瘤必须被免疫系统识别为“非己”。而新表位（包括4个氨基酸长短的特异性重复“四肽”）是T细胞识别黑色素瘤为“非己”结构的核心，是免疫系统识别和清除肿瘤的基础。

黑色素瘤、肺癌、头颈部癌症、肾细胞癌和膀胱癌具有高的突变负荷，这解释了为何免疫治疗在上述肿瘤中有效。肿瘤的遗传不稳定性是免疫治疗的靶点。突变负荷会随着年龄增长而增加。但重要的是突变的性质而非数量。随着突变负荷的增加，高质量的突变出现的可能性逐渐增加。有效者的免疫系统可能在其早年由于暴露与特定的细菌或病毒而产生了特定的记忆T细胞。当接触类似于上述细菌或病毒的新抗原时，这些记忆T细胞会活化免疫反应，并使对CTLA-4的阻断发挥最佳的临床作用。

这篇文章首次表明了为什么部分接受依匹单抗治疗的患者会出现显著的疗效。在该项报道中，研究人员所提到的通过全外显子测序以发现CTLA-4阻断治疗获益的遗传学基础为后续采用肿瘤基因组学预测免疫治疗疗效奠定了基础。

现在的目标是尽快使该检测进入临床，使临床医生能够明确哪一部分患者可从依匹单抗中获益，而针对不能获益的患者采用其他的免疫治疗手段。上述观察结果也提示在其他的实体肿瘤和其他的免疫治疗中也可能同样存在可预测疗效的表型签名。而研究人员也正在利用类似的方法在PD-1抑制剂疗效显著的肺癌患者中寻找新表型。