错配修复(MMR)缺陷已确定作为第一个用于预测Pembrolizumab(Keytruda，默克公司)免疫治疗反应的基因标志物。美国约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症研究中心的Dung T. Le博士在ASCO年会上指出，这是用基因组学指导免疫治疗的第一项研究，且数据表明基因组学可能比组织学更能预测患者对程序性凋亡药物介导的免疫治疗产生的反应。(摘要号LBA100)

MMR缺陷存在于15%～20%的散发性结直肠癌患者，以及几乎所有出现Lynch综合征的结直肠癌患者(占所有病例的5%)。MMR缺陷也存在于其他类型的肿瘤，包括胃癌、小肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌。

目前，NCCN指南推荐结直肠癌的标准治疗包括MMR的检测，其目的是发现Lynch综合征。Le博士表示，MMR缺陷检测可以使用不同的方法，且成本不高。宾夕法尼亚大学血液/肿瘤科主任Lynn Schuchter博士评论表示，并非每位患者都能从免疫治疗中获益。因为免疫治疗可能产生副作用，所以明确哪些患者无法接受这项治疗非常重要。

MMR缺陷预测反应

Pembrolizumab目前由美国FDA批准用于治疗其他标准疗法无效的晚期黑色素瘤患者。这项针对Pembrolizumab的临床Ⅱ期试验是一项队列研究，被分成三组：MMR-完整的转移性结直肠癌患者(25例)，MMR-缺陷的转移性结直肠癌患者(13例)，和MMR-缺陷的其他类型癌症(10例)。所有患者每14天静脉注射一次Pembrolizumab，每次剂量10 mg/kg。研究的主要终点为20周时评估的免疫相关的客观缓解率和无进展生存期。

既往接受过治疗但出现进展性转移的48例结直肠癌患者中，MMR-缺陷的患者客观缓解率为62%，疾病控制率为92%。MMR-缺陷的其他类型肿瘤的客观缓解率和疾病控制率分别为60%和70%。MMR-完整的肿瘤客观缓解率为0，疾病控制率为16%。

研究者发现，两个MMR缺陷队列的患者都达到主要终点。对于第20周免疫相关的客观缓解率和无进展生存率，MMR-缺陷的结直肠癌分别为40%和78%，MMR-缺陷的其他类型肿瘤分别为71%和67%。然而，MMR-完整的结直肠癌只有0和11%。在MMR-缺陷的结直肠癌患者中，8例对Pembrolizumab有部分缓解，而4例病情稳定的时间延长。所有25例MMR-完整的结直肠癌患者对Pembrolizumab无应答。在第三组中，所有患者均为MMR-缺陷的其他肿瘤类型的患者(4例胰腺/胆管癌，2例子宫癌，2例小肠癌，1例胃癌，1例前列腺癌)。1例子宫癌患者完全缓解，5例部分缓解，1例病情稳定，其余3例患者疾病进展。

研究者指出，MMR-缺陷的结直肠癌患者未达到中位总生存期和中位无进展生存期，其中一些患者持续应答超过12个月，中位随访时间为36周。MMR-完整的结直肠癌患者中位总生存期和无进展生存期分别为7.6个月和2.3个月，随访42周。第三组未达到中位总生存期，随访42周的中位无进展生存期为5.4个月。

体细胞高突变负荷预测

全基因组测序提示MMR-缺陷肿瘤平均发生1782个体细胞突变，而MMR-完整的肿瘤发生73个体细胞突变(P=0.0015)。体细胞高突变负荷(P=0.02)与无进展生存期相关。Schuchter博士评论表示，这1700多个突变就如同把红旗插进肿瘤细胞，提示免疫系统存在外来肿瘤细胞。Le博士指出，下一步是进行大样本的前瞻性研究，无毒副反应的持久反应可能使该疗法变为一线治疗方案。

凯斯西储大学Smitha S. Krishnamurthi博士在一份声明中提到，这项研究有助于确定一个全新的患者群体，他们可能从PD-1免疫治疗中获益。MMR缺陷或是Pembrolizumab反应的预测因子，并且令人振奋的是，MMR缺陷的肿瘤对此药的应答十分持久。

(编译 孙琰 审校 卢铀)

四川大学华西医院 卢铀教授述评：

Pembrolizumab(默沙东公司)针对于靶点PD-1的免疫治疗在晚期肿瘤患者中取得了卓越的疗效。经过一年的观察，发现Pembrolizumab并不是对所有肿瘤患者有效。找到Pembrolizumab疗效的预测基因，对肿瘤患者的免疫治疗意义重大。截至MMR基因出现之前，仅有Rizvi NA等通过全外显子测序，期望在肺癌中找到Pembrolizumab疗效的预测基因，然而没有发现有意义的结果。

今年ASCO首次报告了基因组学指导抗肿瘤免疫治疗研究结果，错配修复(MMR)基因缺陷可以确定为第一个用于预测针对于靶点PD-1的Pembrolizumab免疫治疗反应的基因标志物，该项研究成果具有标志性意义。首先，MMR适用人群广泛，MMR缺陷不仅存在于15%～20%的结直肠癌患者中，同时也存在于多类消化道及生殖器官肿瘤患者中。其次，MMR缺失患者使用Pembrolizumab治疗的客观缓解率以及20周无进展生存时间，在各类肿瘤患者中均明显优于对照组。再次，从基因角度来看，MMR的缺失与体细胞基因突变的程度相关，大量体细胞基因突变可增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效果，从而部分解释了MMR缺失患者Pembrolizumab高反应率的原因。

显然，MMR可能是一个Pembrolizumab治疗的基因标志物。而MMR基因是否应该在Pembrolizumab治疗前进行常规筛查，仍需要更多的临床数据支持。推而广之，PD-1/PD-L1抗肿瘤免疫疗法可能与分子靶向药物治疗有所不同，尽管相关药物作用靶点有异，但是基于MMR的缺失与体细胞基因突变的相关性，是否存在有共性的生物标志物还有待研究。Pembrolizumab治疗的优势人群是MMR缺陷患者，是否Nivolumab(百时美施贵宝公司)、MPDL3280A(罗氏公司)、Ipilimumab(百时美施贵宝公司)等药物也如此?或是否还存在与MMR缺陷基因类似的其他基因标志物?这些问题有待进一步的临床研究。