美国麻省总医院乳腺肿瘤内科主任、哈佛医学院教授Leif W. Ellisen等报告的一项最新研究表明，对于遗传性乳腺癌或卵巢癌的高危人群，与仅筛查BRCA1基因和BRCA2基因突变相比，多基因检测可能会提供更多的有效信息。(JAMA Oncol. 2015, 1(7): 943-951.)

研究者认为：“我们发现有3.8%的遗传性乳腺癌/卵巢癌，虽然BRCA1/2基因突变筛查阴性，但仍存在其他基因突变。”

由于预计携带BRCA1/2基因突变的患者比例仅约为9%，提示携带与患癌风险相关的其他基因突变的患者比例有潜在上升空间。明确这些基因突变，可能将改变对这部分个体及其家族人群的短期、长期管理模式。医生需要制定行之有效的管理指南，改善高危人群的预后。他强调，人群中基因突变携带者的比例为52%，这需要他们进行范围更广的癌症筛查和(或)预防措施，而不仅仅是基于个人或癌症家族史提出建议。

挥之不去的担忧

华盛顿大学医学中心的Elizabeth M. Swisher在随后发表的社论中指出：多基因测试并非毫无顾虑。反对多基因检测的主要理由是该检测需要避免医疗管理指南以外的突变信息所造成的不良影响。在许多高危家庭中，由于医生不能明确谁才是真正的高危者，这也让患者已经受到伤害。如：有一对姐妹，其中一人患卵巢癌，另一位BRCA1/2基因突变检测阴性。大多数医生会推荐年龄适合的一级女性亲属接受预防性输卵管卵巢切除术，但其中有一半人其实并没有患癌的风险。

有家族癌症史的患癌女性可能需要更加全面的基因评估来明确卵巢癌原因，如RAD51C基因突变。明确家族性卵巢癌的原因后，可对高危亲属进行检测，这样能排除对无家族患癌风险的女性的不必要干预。同时，在这种情况下，对于高危亲属来说，不测试所带来的伤害就远远多于多基因测试。

Swisher指出，多基因测试正迅速成为遗传性癌症风险评估的常规方法，医生必须进一步评估多基因测试对临床诊疗和患者体验的影响，并为携带罕见基因突变的患者提供有效的癌症预防指南。

Ellisen医生对此表示赞同，他认为确实应考虑不确定性，尤其是很多基因与癌症相关风险要小于BRCA1/2。而另一种不确定性在于对检测本身的解释，即在任何遗传检测中都会出现所谓的“意义不明变异”。这些变异大多数是良性的，但其不确定性非常麻烦，并且需要对患者及其参与者进行合理的解释。这种不确定性需要检测人员对这些检测结果所提供的癌症相关的额外信息做出权衡，以帮助患者和医生在筛查和预防癌症方面做出更好的决定。该研究表明：这些信息甚至很可能会在指南下改变许多基因突变阳性患者的管理。

管理面临改变

Ellisen的团队强调：已有很多研究组发表的许多着眼于非BRCA1/2基因突变流行病学的研究。然而，他们认为该研究与众不同，包括研究在队列的规模和详细的个人及家族史详细数据的有效性方面，这些数据是直接从参与者处调查得来的，并且研究者还考察了这些突变基因对患者管理的意义，这是一个尚未被完全发掘的领域。

2001～2014年，共有1046例参与者在3家研究中心进行了关于遗传性乳腺癌或卵巢癌风险评估的基因检测/咨询，这3家研究中心分别为麻省总医院癌症风险评估中心、斯坦福大学临床癌症遗传学项目和Beth  Israel Deaconess医疗中心乳腺癌/卵巢癌遗传诊所及他们的分支机构。大多数参与者主要是女性，其中83%有乳腺癌/卵巢癌病史。所有参与者均经过测试，且不携带BRCA1/BRCA2突变。

在这项研究中，669例参与者进行了遗传性癌症综合征29项基因检测(Invitae)，377例参与者进行了MyRisk 25项基因检测。两项检测均包括已经明确的遗传性乳腺癌/卵巢癌的高危、中危、低危易感基因。1046例参与者中，3.8%携带BRCA1/BRCA2基因以外的易感基因突变，最常见的是中危遗传性乳腺癌和(或)卵巢癌易感基因(CHEK2、ATM和PALB2)和林奇综合征易感基因。40例参与者中有10例被推荐更改了管理方案，包括增加筛查和预防性手术。20例参与者携带高危易感基因突变。突变基因的鉴定将改变他们检测前有关筛查和(或)预防手术的建议。研究人员将23例携带非BRCA基因突变的参与者与40例携带BRCA1/BRCA2基因以外基因突变的参与者进行了对比分析。在这63例携带癌症风险基因突变的参与者中，依照现有的共识或实践指南，52%的参与者在检测后将接受额外的筛查建议和(或)预防建议。

Ellisen和他的同事发现，明确这些基因对其家族成员的影响比对参与者本身的影响更有意义。在突变基因阳性的情况下，72%参与者的一级亲属被推荐进行基因检测。

指南亦需更新

目前，多基因测验尚未成为标准推荐，肿瘤遗传学界对这些测试的作用尚有一些分歧。Ellisen解释表示：“与推荐BRCA1/2检测的相关指南相比，多基因检测增加的基因检测项目缺乏具体的临床实践指南支持，甚至有些没有指南推荐。在这种情况下，我们需要为与癌症风险相关的特定基因制定指南。该研究表明，即使这些不确定性有增加，在符合接受遗传性乳腺癌/卵巢癌基因检测的患者中发现这些特殊的基因突变，其意义远不限于基于个体和其家族进行的临床建议，更能推动癌症筛查和(或)癌症预防的临床建议的优化。”

但是多基因测序增加了数据解读的复杂性，需要整理这些数据以便于帮助患者更好地理解这些结果意味着什么。Ellisen强调：“这是一个关键问题。随着基因检测越来越复杂，患者应该得到专家的帮助以决定是否进行检测、做什么检测以及如何解读检测结果。这一过程需要遗传学咨询人员、医生及其他精通检测意义人员的共同努力。”

(编译 马可心 审校 张为远)